2024年4月19日发(作者：)
中国心血管杂志2023年10月第28卷第5期 ChinJCardiovascMed,October2023,Vol.28,No.5
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·
综述
·
细胞焦亡在糖尿病心肌病中作用与机制的研究进展
570208
中南大学湘雅医学院附属海口医院心血管内科(王敢、钟江华);570100海口,
王敢 钟江华 陈小盼
海南医学院第一附属医院内分泌科(陈小盼)
DOI:10.3969/.1007-5410.2023.05.018
通信作者:钟江华,电子信箱:zhong3882@
【摘要】 糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病的常见并发症之一。随着糖尿病患病率的不断增加,给
人类医疗带来了巨大负担。但目前DCM的发病机制尚不明确,了解DCM的发病机制有助于寻找新
的DCM治疗方案。细胞焦亡为一种伴有炎症反应的细胞程序性死亡,目前有越来越多的研究者发现
其在DCM的发生发展过程中也发挥了巨大作用。了解与DCM相关的不同细胞焦亡通路以及心脏不
同细胞发生焦亡对DCM的影响有助于寻找新的治疗靶点。本文就细胞焦亡在DCM发展过程中的作
用、机制及相关靶向药物作一综述。
【关键词】 细胞焦亡; 糖尿病心肌病; NLRP3炎症小体; 炎症; 机制
基金项目:海南省重点研发项目(社会发展)
(ZDYF2023SHFZ137)
Researchprogressofroleandmechanismofpyroptosisindiabeticcardiomyopathy Wang
Gan,
ZhongJianghua,ChenXiaopan
DepartmentofCardiology,HaikouAffiliatedHospitalofCentralSouthUniversityXiangyaSchoolofMedicine,
Haikou570208
,China(Wang
G,ZhongJH);DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalof
HainanMedicalUniversity,Haikou570100,China(ChenXP)
Correspondingauthor:ZhongJianghua,Email:zhong3882@
【Abstract】 Diabeticcardiomyopathy(DCM)
theincreasingprevalenceofdiabetes,r,the
tandingthepathogenesisofDCMishelpfultofindnewtreatment
ent,
moreandmoreresearchershavefoundthatitalsoplaysahugeroleintheoccurrenceanddevelopmentof
tandingthedifferentpyroptosispathwaysassociatedwithDCMandtheeffectsofpyroptosisin
ticlereviewstherole,
mechanismandrelatedtargeteddrugsofpyroptosisinthedevelopmentofDCM.
【Key
words】 Pyroptosis; Diabetic
cardiomyopathy; NLRP3inflammasome; Inflammation;
Mechanism
Fundprogram:
HainanKeyResearch&DevelopmentProject(SocialDevelopment)
(ZDYF2023SHFZ137)
糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗或两者
共同作用,导致以血糖水平升高为主要表现的慢性代谢性疾
病
[1]
。随着经济的发展,糖尿病的发病率不断上升,全球现
约有超过5亿糖尿病患者,全球糖尿病的患病率目前估计超
过10%
[2]
。糖尿病也成为了最常见且最严重的慢性疾病之
一。长期血糖升高,还导致微血管及大血管受损,也引发了
各种并发症。糖尿病心肌病(diabetic
cardiomyopathy,DCM)
自DCM被提出以来,其发生机制备受研究者们关注。
在DCM发生发展过程中,各种代谢紊乱可促进心脏结构改
变以及心脏功能下降,主要包括胰岛素信号传导受损、脂肪
酸氧化减少、线粒体功能障碍以及糖基化反应增加等
[4-5]
。
与此同时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-
aldosteronesystem,RAAS)的激活、炎症、内皮细胞功能障
是指糖尿病患者在高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激及炎症等
因素共同作用后,出现的一种表现为心肌结构和功能异常的
特殊心肌病变,其发生独立于冠心病及高血压等其他心血管
危险因素
[3]
。DCM被认为是糖尿病最常见的并发症之一,
增加了出现心力衰竭的风险
[3]
。
碍、细胞死亡等也促进了DCM的发生发展
[4-5]
。但迄今为
止,DCM的发病机制尚未完全明确。有研究者发现,DCM
的发生过程中可能存在多种细胞死亡形式
[6]
。细胞死亡
的调控或许是DCM的潜在治疗靶点
[6]
。细胞焦亡作为细
胞死亡的一种类型,可能是推动DCM发生发展的重要原因
之一。本文就细胞焦亡在DCM中的作用作一综述。
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1 细胞焦亡
中国心血管杂志2023年10月第28卷第5期 ChinJCardiovascMed,October2023,Vol.28,No.5
半胱氨酸天冬酶募集域蛋白(caspase
recruitmentdomain
细胞焦亡是一种伴随有炎症反应的细胞程序性死亡方
式。与细胞凋亡不同,细胞焦亡可引起细胞肿胀、质膜破裂
形成膜孔,释放白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18等
促炎因子及细胞内容物
[7]
。细胞焦亡可调节并放大炎症反
应,在多种疾病中发挥重要作用
[7]
。细胞焦亡主要由
protein,CARD)直接结合细胞内的脂多糖
(lipopolysacchatide,LPS)来实现激活
[7-8]
。激活后的
Caspase-4/5/11同样可裂解GSDMD形成N-GSDMD,从而介
导细胞焦亡的发生。(3)与规范途径和非规范途径不同,人
们发现了由Caspase-3介导的焦亡途径。激活后的Caspase-3
通过切割GSDME,促进N-GSDME结构域到细胞膜处介导膜
被认为是细胞凋亡促进剂的Caspase-8也可切割GSDMD参
与细胞焦亡
[7,9]
。虽然这四种途径各有不同之处,但是其又
相互关联,它们最终均介导了膜孔的形成,导致细胞破裂,释
放了大量的促炎因子,如IL-1β和IL-18
[7-9]
。
孔形成,从而导致细胞焦亡的发生
[7-8]
。(4)有研究者发现,
Gasdermin家族介导,Gasdermin家族主要由GasderminA、
GasderminB、GasderminC、GasderminD、GasderminE和
DFNB59六种蛋白质组成
[7-8]
。除了DFNB59外,该家族成
员均有两个保守结构域:N端的成孔结构域和C端的阻遏结
构域,可诱导细胞焦亡
[7-8]
。
目前研究结果表明,细胞焦亡有以下几种途径:半胱氨
酸天冬酶1(Caspase-1)介导的规范途径、Caspase-4/5/11介
1)
[7-8]
。(1)在规范途径中,当宿主细胞受体识别各种刺激
2 细胞焦亡与DCM
1型糖尿病与2型糖尿病有着不相同的发病机制。但
导的非规范途径、Caspase-3和Caspase-8介导的途径(图
因素时,主要包括病原体相关分子模式(pathogen-associated
molecularpatterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage
是相关研究证实,细胞焦亡作为一种伴有炎症反应的细胞程
序性死亡方式,其在两者及糖尿病并发症的发生发展中均发
挥了重要作用
[10-11]
。研究已经证实,慢性炎症是导致DCM
的重要原因之一,慢性炎症可通过触发NLRP3等炎症小体
的激活,从而导致细胞发生焦亡
[10-11]
。NLRP3炎症小体是
associatedmolecularpatterns,DAMPs),可促进下游的pro-
Caspase-1激活为成熟的Caspase-1,同时促进炎症小体的组
装
[7-8]
。成熟的Caspase-1可裂解GasderminD(GSDMD)形
成N-GSDMD。随之GSDMD的N端成孔结构域可非选择性
地穿透细胞膜形成膜孔,进一步导致细胞肿胀、裂解、死
亡
[7-8]
一种由含pyrin结构域NOD样受体蛋白3
(NOD-like
含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis
associated
。(2)在非规范途径中,Caspase-4/5/11可通过自身的
receptorthermalproteindomainassociatedprotein3,NLRP3)、
PAMPs:病原体相关分子模式;DAMPs:损伤相关分子模式;TLR:Toll样受体;Caspase:半胱氨酸天冬酶;IL:白细胞介素;LPS:脂多
糖;TAK1:转化生长因子活化激酶1
图1 细胞焦亡的四种不同途径
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specklikeproteincontainingaCARD,ASC)、Caspase-1构成的
多聚体蛋白复合物
[10-12]
。有学者认为,NLRP3炎症小体的
激活是细胞焦亡的关键步骤,其在细胞焦亡促进DCM等糖
与其他心肌病不同的是,在DCM中,NLRP3炎症小体的激活
来发挥作用
[12]
。典型的NLRP3炎症小体激活主要包括启
动和激活两个步骤。其中启动主要通过NF-κB通路来实
现
[15]
。TLR4、骨髓分化因子88(myeloiddifferentiation
尿病并发症的发生发展中也发挥着必不可少的作用
[10-12]
。
机制主要依靠高血糖环境下大量活性氧(reactive
oxygen
species,ROS)的产生,大量ROS促使硫氧还原蛋白相互作用
蛋白(thioredoxin-interacting
protein,TXNIP)与NLRP3结合从
factor88,MyD88)、NF-κB与NLRP3炎症小体的激活密切相
关
[15]
。激活后的NLRP3炎症小体可加速成熟Caspase-1的
形成,裂解生成大量的IL-1β和IL-18通过膜孔介导细胞焦
亡
[7-9,15]
。通过高能量喂养大鼠后腹腔内注射链脲佐菌素和
使用高葡萄糖诱导H9C2心肌细胞分别制作DCM的体内体
外模型,发现DCM模型组TLR4、MyD88和NF-κB
p65
的
而促进NLRP3炎症小体的激活,诱导细胞发生焦亡
[13]
胞焦亡可在内皮细胞、心肌细胞、平滑肌细胞等多种细胞中
发生,并促进了DCM发生的病理生理过程
[14]
。研究细胞焦
亡的不同途径和发生细胞焦亡的细胞类型对DCM的影响可
以为DCM提供可能的治疗靶点。
。细
mRNA表达均较对照组显著增加
[16]
。此外,DCM大鼠血清
中的肿瘤坏死因子(tumor
necrosisfactor,TNF)-α、IL-1β和
IL-6水平也较正常喂养的大鼠组升高
[16]
。同时还有研究者
发现,TLR4-NF-κB通路下游的NLRP3炎症小体在DCM组
中也显著增加
[17]
。另外,使用药物抑制该通路可减少细胞
焦亡,减弱DCM大鼠的心脏炎症,改善心脏功能及心脏不良
重构
[16-18]
。以上实验均表明,TLR4/NF-κB/NLRP3炎症小体
通路在DCM的发生发展过程中具有推动作用,抑制该通路
的某一环节或许可以为DCM提供新的治疗手段(图2)。
3 与DCM相关的细胞焦亡通路
3.1 Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)/核因子-κB
(nuclearfactorkappa-B,NF-κB)/NLRP3炎症小体通路
细胞焦亡主要通过NLRP3炎症小体及活化的Caspase-1
TLR4:Toll样受体4;TRIF:β干扰素TIR结构域衔接蛋白;MyD88:骨髓分化因子88;NF-κB:核因子κB;CBP:环磷酸腺苷反应元件
结合蛋白(CREB)的结合蛋白;Caspase:半胱氨酸天冬酶;IL:白细胞介素;TXNIP:硫氧还原蛋白相互作用蛋白;ROS:活性氧;Nrf2:
核因子红细胞2相关因子2;Keap
1:Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1;ARE:抗氧化反应元件;HO-1:血红素加氧酶1;GCLC:谷氨酸-
半胱氨酸连接酶催化亚基
图2 与糖尿病心肌病相关的细胞焦亡通路
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中国心血管杂志2023年10月第28卷第5期 ChinJCardiovascMed,October2023,Vol.28,No.5
3.2 ROS/
TXNIP/NLRP3炎症小体通路
物
[19]
。ROS具有两面性,其具有有益作用的同时也会对机
体造成损害
[19]
。长期的高血糖、高血脂和慢性炎症等不良
ROS是线粒体呼吸或代谢过程中由特定酶产生的副产
还发现细胞焦亡可促进心肌细胞发生肥大,导致心脏不良重
构。另外,通过抑制细胞焦亡,可发现由压力超负荷引起的
心脏肥大和心功能不全得到改善
[32]
。
巨噬细胞焦亡也在由高血糖引起的并发症中发挥了重
环境,会导致产生ROS的酶活性上调,产生大量的ROS,诱
发氧化应激
[19-20]
。在糖尿病患者和糖尿病大鼠模型中,研究
也均可发现其ROS水平显著上升
[21-22]
,而大量ROS的生成
TXNIP已被证明是依赖ROS的NLRP3炎症小体激活调节因
子,大量的ROS可促进TXNIP与NLRP3的结合,从而触发
NLRP3炎症小体的激活
[23-24]
。在大鼠INS-1胰岛β细胞相
关研究中,高血糖显著增加了细胞中TXNIP、NLRP3和
Caspase-1的表达,且TXNIP具有葡萄糖剂量依赖性,随着葡
萄糖浓度的增高,其表达也增加
[25]
。这也表明糖尿病也可
3.3 其他与DCM相关的焦亡途径
要作用
[33]
。巨噬细胞是免疫系统的重要组成成分,它具有
识别、吞噬、分泌作用,可调节免疫系统并维持体内平
衡
[34-35]
。一项研究发现在糖尿病小鼠模型中,持续的高血糖
状态可导致巨噬细胞功能障碍,而NLRP3炎症小体的活化
在其中起着重要作用。通过抑制组织蛋白酶B和NLRP3炎
症小体的活化可恢复由高血糖诱导的部分巨噬细胞功能障
碍
[33]
。同时还有研究者发现,在卒中后的糖尿病小鼠模型
中,NLRP3炎症小体在M1巨噬细胞中激活后可加重心功能
障碍,促进心肌发生形态学改变,且使用CY-09抑制NLRP3
炎症小体后可改善糖尿病小鼠的心脏功能
[35]
。以上研究表
明,巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活和细胞焦亡可能在
DCM的发生过程中发挥着重要作用。
部分DCM除了可表现为心肌细胞肥大外,还可表现为
及氧化应激会导致心脏不良重构,加速DCM的进程
[18-19]
。
TXNIP是葡萄糖代谢及脂质代谢的主要调节因子之一
[23]
。
能通过ROS/TXNIP/NLRP3炎症小体通路触发细胞焦亡,从
而加快DCM进程。
2,Nrf2)
是一种转录因子,在多种组织和器官中均有表达。
子红细胞2相关因子2(nuclear
factorerythroid-2-relatedfactor
研究者们还发现了其他与DCM相关的焦亡途径。核因
心脏间质纤维化
[36]
。心脏成纤维细胞是心脏的重要组成,
是心肌纤维化过程中的效应细胞
[36]
。在糖尿病状态下,糖
基化终末产物(advanced
glycationendproducts,AGEs)等代谢
研究结果证实,Nrf2信号通路与各种心脏疾病密切相关,其
可通过控制各种抗氧化基因发挥抑制氧化应激的作用来调
节心脏稳态
[26]
。Nrf2与其阻遏因子Kelch样环氧氯丙烷相
和氧化应激会使Nrf2与Keap1解离,使Nrf2转移至细胞核
产物可促进成纤维细胞分化成肌成纤维细胞
[5,36]
。在心脏
的纤维化过程中,细胞焦亡也发挥了重要作用。糖尿病大鼠
的心脏组织中Caspase-1、GSDMD、胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白Ⅲ
的mRNA水平较正常小鼠明显上升,而使用药物抑制糖尿病
大鼠的焦亡可阻碍心脏纤维化的发生
[37]
。这也表明心脏成
纤维细胞焦亡在DCM的发生发展中也起着重要的驱动
作用。
除此之外,血管内皮细胞也在DCM的发生发展过程中
发挥了重大作用。血管内皮细胞功能障碍也是DCM发生发
展的关键病理基础
[38]
。血管内皮细胞在循环血液和血管外
基质之间形成了一层半透性屏障,该内皮屏障可调节细胞连
接来维持机体稳态
[39]
。在DCM发展过程中,活化的NLRP3
18。这些促炎因子随之与细胞表面受体相结合,增强了内皮
中粘附因子和趋化因子的表达,同时增加白细胞的粘附和外
渗。最终导致细胞间连接破坏、内皮屏障功能障碍、血管通
透性增加,这也有利于促炎细胞和促炎因子渗透,加速心脏
的不良重构
[30,38-39]
。另外,还有研究者发现,与NLRP3相关
的细胞焦亡不仅损害心脏内皮细胞,而且可降低心脏的微血
管密度,而这种效应可通过抑制NLRP3炎症小体及其相关
的细胞焦亡来抵消
[40]
。
关蛋白1(Keap1)结合并存在于细胞质中
[26-27]
,但大量ROS
中与抗氧化反应元件(antioxidant
responseelement,ARE)的
这些抗氧化酶具有抑制炎症及抗氧化作用,保护心肌细胞防
启动子区域结合,激活抗氧化基因,促进抗氧化酶的产生。
御糖尿病和高糖氧化带来的心肌损伤
[27]
。Nrf2激活后还可
Nrf2也是NF-κB的上游调控因子之一
[24,28-29]
。激活后的
Nrf2可抑制NF-κB从而减少NLRP3炎症小体的生成,抑制
Nrf2/HO-1/NF-κB/NLRP3炎症小体通路也可能在DCM的
细胞焦亡过程中也起着重要作用。
3.4 发生焦亡的细胞类型对DCM的作用
上调其下游抗氧化因子血红素加氧酶1(heme
oxygenase1,
HO-1)的表达水平,清除细胞内堆积的ROS
[27]
。除此之外,
细胞焦亡,从而保护糖尿病大鼠模型的心肌细胞
[28]
。因此,
炎症小体诱导细胞发生焦亡释放大量促炎因子IL-1β和IL-
细胞焦亡可发生在心脏的各种细胞中,包括心肌细胞、
巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞等。在高血糖环境下,促
使心脏各类细胞发生细胞焦亡,这也加快了DCM的发展
进程
[13]
。
心肌细胞的死亡,无论其是急性的还是慢性的,均在
4 DCM中细胞焦亡的调控
目前,越来越多的证据表明细胞焦亡在DCM的发生发
展过程中起重要推动作用。调节DCM的细胞焦亡和焦亡相
关通路或许可以为DCM的防治提供新的治疗方向。同时随
着研究的不断进展,目前发现一些药物及物质可通过靶向
NLRP3炎症小体/焦亡来治疗DCM。
DCM的进程中起重要推动作用
[30]
。新的证据也证实,由
NLRP3炎症小体诱导的心肌细胞焦亡也是DCM进展中的关
键步骤
[13,30]
细胞中NLRP3炎症小体、Caspase-1显著上升,并伴有明显的
。糖尿病小鼠模型较非糖尿病小鼠来说,其心肌
细胞焦亡
[31]
。在压力超负荷诱导心肌细胞焦亡的实验中,
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4.1 降糖药物
通过降血糖药物和靶向NLRP3炎症小体的抑制剂等干预细
胞焦亡可延缓DCM的进展
[41-43]
。但DCM与细胞焦亡之间
关联的确切机制暂也尚未明确,仍需广大研究者进一步
探索。
利益冲突:无
高血糖是NLRP3炎症小体的激活并诱导细胞焦亡的关
键因素。多种降糖药物也具有抑制细胞焦亡的作用。二甲
双胍是一种使用较为广泛的降糖药物,可激活AMP活化蛋
白激酶(AMP-activated
proteinkinase,AMPK)下调NLRP3、
Caspase-1和IL-1β的表达,从而改善糖尿病小鼠的心脏功
能
[41]
glucosetransporters2inhibitor,SGLT2i)是一种新型降糖药物,
其通过抑制肾近端肾小管葡萄糖重吸收和增加尿糖排泄来
发挥降糖作用。恩格列净是SGLT2i药物的一种,其对糖尿
病人群具有心血管益处。研究证实,恩格列净可通过可溶性
。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-dependent
参 考 文 献
[1]
[2]
[3]
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(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)-cGMP依赖的蛋白
激酶(cGMP-dependent
proteinkinase,PKG)途径保护心脏功
能,延缓DCM的进展
[42]
格列净也可通过参与NLRP3和MyD88相关途径缓解心脏炎
4.2 NLRP3炎症小体抑制剂
症、减弱心肌纤维化
[43]
。
。除此之外,在非糖尿病模型中,恩
NLRP3炎症小体可有效调控细胞焦亡改善DCM。MCC950
是一种小分子NLRP3炎症小体抑制剂,可通过阻断ASC寡
聚化、抑制NLRP3炎症小体活化。其被证实可改善糖尿病
血管内皮功能障碍
[44]
。除此之外,在糖尿病性脑病中,
MCC950也可通过抑制NLRP3炎症小体,降低IL-1β等改善
4.3 非编码RNA(non-codingRNA,ncRNA)可调节DCM的
NLRP3炎症小体是焦亡发生的重要中间一环。抑制
糖尿病性脑病
[45]
。
细胞焦亡
在细胞焦亡加速DCM发生发展的过程中,ncRNA也起
了重要调节作用。ncRNA包括很多类型,其主要有
microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(longncRNA,lncRNA)
和环状RNA(circular
RNA,circRNA)
[46]
度约为20个核苷酸的内源性小非编码RNA。在体内及体外
实验中证实,糖尿病组的miRNA-30d表达显著增加。其表达
增加上调了Caspase-1和促炎因子的表达
[47]
。另外,lncRNA
lncRNAKCNQ1OT1在糖尿病患者、高糖诱导的心肌细胞和
。miRNA是一类长
也可介导细胞焦亡来影响DCM的进程。相关实验证实,
糖尿病小鼠模型中表达增加。沉默KCNQ1OT1可通过靶向
miR-214-3p和Caspase-1来抑制细胞焦亡,同时还可以改善
细胞骨架结构的异常和钙超载,改善心脏结构和功能
[48]
circRNA是各种疾病的关键调节因子。circRNADICAR被证
实可以缓解DCM,而DICAR的敲除可增强DCM中的细胞
焦亡
[49]
。
。
5 展望
综上所述,细胞焦亡作为一种伴有炎症的细胞死亡方
式,其在DCM的发生发展过程中具有重要作用。了解与
DCM相关的不同细胞焦亡途径及不同细胞焦亡对DCM的
影响有助于我们寻找新的治疗靶点。目前也有研究者发现,
[17]
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中国心血管杂志2023年10月第28卷第5期 ChinJCardiovascMed,October2023,Vol.28,No.5
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(收稿日期:2023-04-08)
(本文编辑:李鹏)
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