桥尾蛋白的结构、功能及其与神经系统疾病关系的研究进展

2023年11月27日发(作者：)

实用心脑肺血管病杂志2018年6月第26卷第6期 投稿网址：http：//

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•前沿进展•

桥尾蛋白的结构、功能及其与神经系统疾病关系的研究进展

陈菲，周青珍，杨文琼

【摘要】 桥尾蛋白（gephyrin）是第一个被发现的抑制性突触后膜骨架蛋白，也是中枢神经系统抑制性突触的

突触后蛋白网络的重要组成部分。近年研究表明，桥尾蛋白在抑制性突触形成、稳定抑制性突触后膜受体、调节突触

可塑性方面具有重要作用，桥尾蛋白异常可能与钼辅因子（MoCo）缺乏症、阿尔茨海默病（AD）、癫痫等神经系统

疾病有关。本文综述了桥尾蛋白的结构、功能及其与神经系统疾病的关系，以期为早期预防、干预甚至治愈相关神经

系统疾病提供参考。

【关键词】 中枢神经系统疾病；桥尾蛋白；突触后骨架蛋白；抑制性突触

【中图分类号】 R 742.89 【文献标识码】 A DOI：10.3969/.1008-5971.2018.06.031

2018，26（6）：117-120.［］

陈菲，周青珍，杨文琼.桥尾蛋白的结构、功能及其与神经系统疾病关系的研究进展［J］.实用心脑肺血管病杂志，

CHEN F，ZHOU Q Z，YANG W ch progress on structure and function of gephyrin and its relation with nervous

system disease［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2018，26（6）：117-120.

ZHOU Qing-zhen，YANG Wen-qiong

Department of Neurology，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China

Corresponding author：YANG Wen-qiong，E-mail：wy0518@

Research Progress on Structure and Function of Gephyrin and Its Relation with Nervous System Disease CHEN Fei，

postsynaptic protein network of inhibitory synapse in central nervous system. In recent years，many studies showed that，

【Abstract】 Gephyrin，as the first founded inhibitory postsynaptic skeletal protein，is an important component of

gephyrin plays an important role in formation of inhibitory synapse ，stabilization of inhibitory synaptic receptors and adjustment

deficiency，Alzheimer's disease and epilepsy. This paper mainly reviewed the structure，function of gephyrin and its relation

with nervous system disease，to provide a reference for early prevention，intervention and even cure of nervous system disease.

【Key words】 Central nervous system diseases；Gephyrin；Postsynaptic skeletal protein；Inhibitory synapse

桥尾蛋白（gephyrin）是第一个被发现、研究最广泛的

抑制性突触后膜骨架蛋白，在非神经组织如肾、肝、肺、通过运用抗桥尾蛋白抗体而

视网膜中均可检测到桥尾蛋白，在哺乳动物中桥尾蛋白主首次在哺乳动物视网膜GABA能受体中发现桥尾蛋白的超微

要在中枢神经系统表达结构，证实桥尾蛋白存在于哺乳动物整个中枢神经系统中。。桥尾蛋白存在于突触后膜

［1-4］

of synaptic plasticity，abnormality of gephyrin may correlated some nervous system disease，such as molybdenum cofactor

1 桥尾蛋白的结构

LARDI-STUDLER等

［12］

通过免疫染色法发现，桥尾蛋白选择上，具有组装和稳定抑制性突触等作用，是中枢神经系统中

性定位于Gly和GABA能受体上。后续研究发现，桥尾蛋白抑制性神经突触聚集和外周组织中钼辅因子（molybdenum

分子量为93 kDa，脊椎动物桥尾蛋白包含3个主要结构域，。

分别为20 kDa的G域、43 kDa的E域、18~21 kDa的C域，此外，桥尾蛋白在甘氨酸（Glycine，Gly）和γ-氨基丁酸

其中G域与E域通过中央结构域—C域进行连接。G域（γ-aminobutyric acid，GABA）能受体聚集、抑制性突触信

［13］

和E域对应细菌中负责合成MoCo的MogA和MoeA蛋白质，号传递、长时程增强（long-term potentiation，LTP）过程中必

如GABA能受体相关蛋白、动力蛋白的轻链等，因此C域被至今，其已被证实可结合多种类型抑制性突触分子，进而调

C域包含大量突触蛋白翻译后修饰位点、结合位点的残基，

认为与桥尾蛋白的功能最为密切；此外，G域负责形成稳定控抑制性突触的形成、功能及可塑性，但目前仍存在许

的三聚体，而分离的E域则形成二聚体并表现出与Gly能受多尚未解决的问题。本文综述了桥尾蛋白的结构、功能及其

体亚基具有高亲和力的结合位点。与神经系统疾病的关系。

2 桥尾蛋白的功能

2.1 桥尾蛋白与抑制性突触后膜受体 桥尾蛋白的主要功

SASSOÈ-POGNETTO等

［11］

cofactor，MoCo）进行生物合成所必需的双功能膜蛋白

［5-7］

不可少。自Heinrich Betz团队1982年首次发现桥尾蛋白

［8］

［9-10］

442008湖北省十堰市，湖北医药学院附属东风医院神经内科

通信作者：杨文琼，E-mail：wy0518@

··

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能之一是作为骨架蛋白而将抑制性突触受体稳定在突触后膜酶如亚硫酸氧化酶、黄嘌呤氧化还原酶活性在桥尾蛋白催化

上，其可能作为一种中枢蛋白而整合各种抑制性突触活动

［9］

和信号，并通过聚集在突触后膜上的Gly和GABA能受体而的步骤如下：G域结合MPT并催化腺苷酸转移到MPT末端磷

调节抑制性突触信号的传递。此外，桥尾蛋白还能通过与神酸盐上，随后将腺苷酸化的MPT转移至E域。MoCo缺乏

经连接素-2、骨桥蛋白（osteopontin）等相互作用而参与抑制症分为A型、B型、C型3种类型，其中只有C型被证实与

性突触的成熟、功能维持等。桥尾蛋白基因（GPHN）突变有关，GPHN的移码缺失会

有研究者通过免疫染色观察发现，Gly能受体在神经元影响桥尾蛋白中负责甲基化MPT的G域及水解腺苷键而插入

中的分布与桥尾蛋白簇在突触后的定位几乎完全重叠，而抑钼因子所需的E域。

制桥尾蛋白的表达会阻断Gly能受体在突触后膜的聚集，提

示桥尾蛋白与Gly能受体相互作用依赖于桥尾蛋白与Gly能受

体β亚基之间的高亲和力结合。GABA能受体在突触后奋性Gly毒性、淀粉样蛋白沉积、钙稳态失调、自由基与氧

［14］

膜的聚集主要通过桥尾蛋白等骨架蛋白相互作用实现，靶向化应激损伤、胰岛素相关糖代谢异常等。虽然对AD的研究

删除GABA能受体γ2亚基会阻碍GABA能受体与桥尾蛋白已有100多年的历史，但其具体发病机制至今尚未完全明确。

在突触后膜聚集，但γ2亚基并不会直接与桥尾蛋白结合，既往关于AD发病机制的研究集中在淀粉样斑块、神经原纤

因此桥尾蛋白在GABA能突触后膜聚集的具体机制尚不完全维缠结与认知功能的关系，近年大量研究证实淀粉样斑块、

清楚。此外，桥尾蛋白在突触后膜聚集位点具有一定选择性，神经原纤维缠结形成之前发生的早期突触变化更有可能是导

意味着神经元具有特异性分子机制以确保桥尾蛋白的靶向和致AD患者认知障碍的原因之一。尸检结果显示， AD

突触后膜聚集，但抑制性突触后膜位点的多分子复合物的形患者皮质区GABA能受体表达降低。

成过程及桥尾蛋白在非突触位点自身聚集的阻断机制目前尚目前，关于桥尾蛋白表达水平与认知功能关系的研究报

不明确。道较少，桥尾蛋白在AD患者中的表达与GABA能受体水平

2.2 桥尾蛋白与抑制性突触可塑性 突触可塑性主要分为

短期突触可塑性和长期突触可塑性，其中短期突触可塑性主亡患者脑组织桥尾蛋白密度和表达水平明显降低，提示抑制

要包括易化、抑制、增强，长期突触可塑性主要表现形式为性突触数量降低；AGARWAL等研究表明，男性AD患

突触可塑性是学习记忆的基础，桥尾蛋白可能与部分抑制等通过免疫组化实验证实，AD晚期小鼠海马CA1区、齿

LTP和长时程抑制（long-term depression，LTD）。有研究表明，

［15］［30］

性突触可塑性有关，如GABA能受体的β3亚单位磷酸化可状核区桥尾蛋白表达水平降低，抑制性突触数量减少。但AD

促进抑制性突触后LTP过程中突触外位点的桥尾蛋白聚集，患者中枢神经系统桥尾蛋白表达水平降低是通过何种分子通

［16］

而桥尾蛋白组装障碍会阻断化学诱导的抑制性突触后LTP过路实现的？桥尾蛋白表达水平异常是否与AD的发病直接相

程和GABA能受体的聚集。也有研究表明，桥尾蛋白在突触关？这些问题仍需进一步研究，而明确桥尾蛋白在AD发病

后膜的聚集及随后的受体固定对于突触后LTP的抑制信号传中的作用及分子机制是未来研究方向之一。

导至关重要；PETRINI等研究结果显示，干扰桥尾蛋白的

［16］

聚集会限制突触后抑制性LTP的形成及GABA能受体的聚集，白与癫痫关系的研究主要是针对癫痫患者中枢神经系统中活

甚至起着决定性作用。化的GABA能受体衰减、桥尾蛋白聚集下调。研究表明，

3 桥尾蛋白与神经系统疾病

3.1 桥尾蛋白与MoCo缺乏症 钼是人体必需微量元素之一，

单独存在于生物体内时不具有生物活性，只有与蛋白质或蝶的多聚体对维持正常神经抑制性信号必不可少，桥尾蛋白功

呤结合形成MoCo才具有酶催化作用。自然界中存在两能障碍有可能导致癫痫。桥尾蛋白异常参与癫痫的发病分子

［17-18］

种控制钼氧化还原状态和催化能力的辅因子，即以铁硫簇为作用机制可能为：细胞应激诱导GPHN外显子跳跃产生异常

基础的铁MoCo和以钼蝶呤（molybdopterin，MPT）为基础的剪接形式的RNA，继而产生变性的或无活性的蛋白。

MoCo。目前所知的含钼酶均是以MoCo的形式参与酶的催化，

常见含钼酶包括硝酸盐还原酶、黄嘌呤脱氢酶、醛氧化酶、颞叶癫痫（temporallobeepilepsy，TLE）患者截短的桥尾蛋白

亚硫酸盐氧化酶、线粒体氨肟还原蛋白。人类MoCo缺乏变体的表达，异常剪接的GPHN mRNA已被证实与TLE

［19］［36］

症是一种严重的常染色体隐性遗传代谢紊乱性疾病，主要表有关，其作用机制为异常剪接的mRNA缺乏编码桥尾蛋白G

现为出生时开始出现无法治愈的新生儿惊厥、神经元缺失，域的外显子而导致细胞应激（如温度异常、碱中毒），继而

并于出生1年内死亡，死亡原因主要是亚硫酸盐氧化酶活性引发TLE。FÖRSTERA等首次报道了1例伴GPHN基

丧失而导致有毒亚硫酸盐沉积。因杂合突变的癫痫性脑病婴儿，该病例由于GPHN错义突变

［20-22］

苷（guanosine triphosphate，GTP）环化，第2步是MPT合成，结构和折叠，因此失去原有功能的桥尾蛋白在突触后膜聚集

MoCo的生物合成可以分为4步

［23］

：第1步是三磷酸鸟而导致所合成的桥尾蛋白失去原有功能，但并不影响蛋白的

第3步是MPT活化，第4步是钼插入到MPT上。钼依赖性并造成GABA能受体功能严重损伤。DEJANOVIC等在

PJCCPVD June 2018，Vol. 26 No.6 http：//

MoCo生物合成的第4步必不可少。桥尾蛋白参与MoCo合成

［24］

［25］

［26］

3.2 桥尾蛋白与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）

AD的发病机制复杂，可能由多种因素共同作用所致，包括兴

［27-29］

［30］

下降是否一致尚不清楚。HALES等研究表明，因AD死

［31］

［32］

者脑组织中特征性桥尾蛋白表达水平较女性明显降低；KISS

3.3 桥尾蛋白与癫痫 癫痫发病机制复杂，目前关于桥尾蛋

［33-34］

癫痫患者脑脊液中GABA含量明显降低，且脑脊液GABA含

量与癫痫发作频率有关；桥尾蛋白在抑制性突触后膜上形成

［35］

既往研究表明，细胞应激所致GPHN不规则剪接可造成

［35］［37］

［24］

实用心脑肺血管病杂志2018年6月第26卷第6期 投稿网址：http：//

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·

TLE患者和TLE大鼠海马区、邻近皮质中均观察到GPHN异

常表达，并认为桥尾蛋白突变可导致神经元过度兴奋、抑制

性神经元发育异常及癫痫发作，提示TLE患者存在GABA能

受体介导的神经传导缺陷。因此，进一步了解桥尾蛋白等

［34］

骨架蛋白失调对GABA能受体功能中的调节作用可能会为研

究癫痫的病理生理机制及癫痫新药物作用靶点提供新思路。

4 小结与展望

神经系统疾病如MoCo缺乏症、AD、TLE均可能部分归

因于抑制性神经传导缺陷，而桥尾蛋白在抑制性神经元调节

中具有重要作用，因此不难推测MoCo缺乏症、AD、TLE的

发生可能与桥尾蛋白有关。目前研究已证实MoCo缺乏症C

型与GPHN突变有关、AD患者脑组织中桥尾蛋白表达水平下

降、TLE与桥尾蛋白异常剪接有关。近年大量研究证实，

［38］

桥尾蛋白对抑制性突触的结构、功能调节至关重要，并可能

与生物体内各种抑制性神经通路有关，但目前桥尾蛋白在Gly

和GABA能受体功能调节中的确切作用机制尚不完全清楚，

今后研究仍需更深入、细致地了解其动态调控抑制性突触后

膜相关受体聚集的病理生理意义，以期能早期预防、干预甚

至治愈相关神经系统疾病。

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（收稿日期：2018-03-08；修回日期：2018-06-13）

（本文编辑：宋朋花）

•指南•共识•标准•

2018年AACE/ACE《2型糖尿病综合管理策略》核心要点

2型糖尿病是目前全球共同面临的健康问题，美国内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌学会（ACE）2018年1月发布了《2型糖尿病综合

管理策略》，下面将该指南核心要点介绍如下。

1 糖尿病管理原则 （1）以生活方式干预为基础；（2）避免低血糖；（3）避免体质量增加；（4）个体化血糖目标；（5）在安全可及

的前提下将糖化血红蛋白（HbA）降至6.5%以下；（6）治疗方案选择应考虑到患者起始HbA、糖尿病病程和肥胖状态；（7）治疗方案选择

1c1c

应考虑到改善患者的心脏、脑、肾脏状态；（8）务必同时治疗合并症；（9）尽快达标（达标之前随访间隔不超过3个月）；（10）治疗方案

选择应考虑到方案的简单易用性和患者的承受能力。

2 生活方式干预 （1）营养管理位居首位；（2）体育锻炼：强调有氧运动和力量训练各自不同的重要性，并将目标定位在改善血糖和血

脂、控制血压、减少跌倒和骨折、提高运动功能和自我生活体验等多个维度；（3）睡眠：推荐所有2型糖尿病患者每晚保持约7 h的睡眠。（4）

行为支持中戒烟尤为重要。

3 体质量管理 2018年版《2型糖尿病综合管理策略》对体质量管理尤为重视，并贯穿于整个诊断、治疗体系中，指出肥胖的治疗以生活

方式干预为基础，糖尿病患者体质指数（BMI）≥27 kg/m或以上即考虑药物减重治疗。

2

4 血糖控制目标 临床上大多数患者事实上以HbA<8.0%为控制目标。

1c

5 动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的综合管理 （1）血压管理：大多数2型糖尿病患者血压＜130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

（2）血脂管理：所有2型糖尿病患者至少为ASCVD高危人群，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制目标为1.8 mmol/L（70 mg/dl），而已发

生ASCVD的2型糖尿病患者则为ASCVD极危人群，其LDL-C控制目标<1.4 mmol/L（55 mg/dl）。

（来源：中国全科医学学术平台）