2024年1月23日发(作者：)

背景介绍

氯胺酮（Ketamine），全名为 “2-邻-氯苯基-2-甲氨基环已酮”，是苯环已哌啶(PCP)的衍生物。因为其物理形状通常呈白色粉末，而英文名称的第一个字母是 K，故俗称“K”粉。在医学临床上一般作为麻醉剂使用。氯胺酮是一种重要的活性医药中间体（API）。1990年，该药最早被报道作为麻醉剂鸡尾酒疗法中的一个重要成分，被用于人药或者兽用药物。曾在越战时期作为麻醉药而广泛用于野战创伤外科中。2000年，耶鲁大学的科学家发现该药物有很好的抗抑郁效果。该药相对于别的药物，能更加快速、有效地治疗抑郁症。2019年3月5日，美国FDA批准了强生旗下杨森制药的S-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato与其它口服抗抑郁药物联用用于对标准疗法耐药成人的重度抑郁治疗。这对于全球3亿抑郁症患者来说，无疑是一个非常利好的消息。

氯胺酮的经典合成路线是1962年被美国药剂师Calvin Stevens首次成功人工合成氯胺酮时开发出来的（图 1）。该路线三步反应，通过溴化反应合成溴代物中间体3，羟基化合亚胺缩合，重排。需要使用到有毒化学试剂和溶剂，工艺的原子经济性较差。且3步反应下来，需要约4天以上的时间，周期长。

连续流工艺最新报道

比利时烈日大学的教授、康宁-烈日大学康宁反应器应用认证实验室的负责人——Jean-Christophe M. Monbaliu博士和他课题组的研究者对氯胺酮的连续流合成进行了研究。近日，该研究成果发表在了Green Chemistry上（10.1039 /

c9gc00336c）。

2019年3月21日的康宁反应器技术交流年会（第9届），Monbaliu教授也做了大会发言，汇报了这项研究工作的进展。

Monbaliu教授等人从相同的廉价易得的原料—化合物2出发，使用连续流反应器，开发出了新的基于连续流技术的工艺。使用图2所示的新合成路线，主要将溴代物换为羟基化合物（化合物7），避免了有毒试剂和溶剂的使用，整个反应工艺只需要不到15分钟即可完成。下面，我们一起来看看Monbaliu教授课题组开发出来的氯胺酮连续合成工艺的详细情况。

第一步：酮的直接羟基化

Monbaliu教授等人从2-氯苯基环戊基甲酮出发，使用连续流反应器，一步直接氧化还原羟基化合成中间体7（图3）。反应的机理如图4所示。

原料在碱的作用下，变成烯醇中间体en-2，被氧气氧化得过氧化物中间体per-7。过氧化物中间体per-7被亚磷酸三乙酯还原得化合物7。

反应使用50%mol的KOH做碱，在40℃条件下，反应qq1393802308分钟，最高获得了91%的转化率，但选择性只有57%。原因是，化合物7对温度很敏感，在碱的作用下，在加热的条件下，很容易异构化成异构体iso-7（图4）。

该异构体iso-7无法转变成最终产品。因此，必须控制iso-7的用量。

接下来，Monbaliu教授课题组尝试往体系中加入适量的添加剂，以提高反应的选择性。当加入100%mol的PEG-400时，将反应温度降低至25℃，获得了>99%d的转化率和>99%的选择性（Table 1）。

该工艺放大到康宁G1反应器上，每天可以合成1.3kg产品。

第二步：α-羟基酮亚胺的合成

该反应是一个平衡反应，起初，Monbaliu教授课题组发现，反应需要在120℃以上，才能获得产品化合物4。

由于反应温度比较高，所得的产品比较复杂（图 5），最优的结果是在120℃下，反应约10分钟，化合物4仅获得了55%的收率。

接下来，Monbaliu教授课题组对工艺进行了改进。他们向体系中加入硼酸三甲酯，及时除去反应过程中生成的水分，让平衡向正向移动，这样大大加快了反应的速率而不需要太高反应的温度。

最终在qq1903004211条件下，反应1分钟，获得了>99%的收率。（结果如图6所示）

第三步：α-羟基酮亚胺异构化合成氯胺酮

首先尝试了直接异构化反应，反应需要非常高的温度才能实现，在高于200℃条件下，反应的选择比较差：在240°C条件下反应5分钟，仅获得了75% 转化率和77%选择性（图7）。

接下来，Monbaliu教授等人，对工艺进行了改进。使用高岭土K10做催化剂，填充固定床，进行反应，可以将反应过程中的杂质化合物8降低到1%以下。以乙醇做溶剂，在180℃下，将反应的选择性提高到了95%（图8）。

最后，Monbaliu教授课题组，还对该工艺底物拓展进行了实验，实验结果表明：该工艺具有很好的底物普适性。这意味着，使用该工艺，可以连续稳定地合成很多氯胺酮类似物（图9）。

文章总结

1） Monbaliu教授课题组的这个工艺，将氯胺酮合成工艺由间歇釜改成了连续化，工艺时间由4天，缩短到了15分钟以内，周期短，大大提高了工艺的效率；

2） 整个三步工艺实现全连续，羟基化，亚胺缩合，重排。过程中不需要进行分离纯化；

3） 进行连续化改造后，反应的条件更加温和，反应的选择性得到了很大的提高，工艺可以使用乙醇为溶剂，整个工艺绿色安全和环保；原子经济性高，未采用溴化所需要的毒试剂。

4） 该工艺在康宁AFR上，可以快速实现放大生产，可以大大缩短项目工业化的时间。工业化程度高。