2024年3月26日发(作者：)
4
］
垫亲点
第
43
卷第
1
期
■
专题综述
doi:10.3969/.0253-9608.2021.01.007
G
蛋白偶联受体的共同激活机制
周庆同
①
，
戴之卓
②③
，
赵素文
②③丫
①复旦大学基础医学院
，
上海
200032
:②上海科技大学
iHuman
研究所
，
上海
201210
:③上海科技大学生命科
学与技术学院
，
上海
201210
摘要
G
蛋白偶联受体
(G
protein-coupled
receptor,
GPCR
)
构成人体中最庞大的膜蛋白家族
，
也是最重要的一类药物靶
标
。
随着
GPCR
结构解析技术的突破
，
目前已破解八十余个受体的
400
多个结构
，
揭示出
GPCR
复杂多样的配体结合模式和
跨膜信号转导机制
。
近年来
，
残基相互作用计算已实现对
GPCR
构象变化的精细描述
，
揭示出
A
家族
GPCR
存在共同的激活
机制
。
文章简要回顾
GPCR
激活机制研究的方法和创新点
，
并对
A
家族
GPCR
共同激活机制如何推动功能研究和药物研发进
行展望
。
关键词
G
蛋白偶联受体
；
激活机制
；
别构调控
；
药物开发
G
蛋白偶联受体
(
G
protein-coupled
receptor,
GPCR
)
是人体内最大的一类细胞信号转导受体家
族
，
几乎参与所有生命活动
，负责调控细胞对光
线
、
气味
、
激素
、
神经递质
、
趋化因子等的应答
，
对维持生命健康具有非常重要的意义
［
1-2
］
。
GPCR
的
端
(
N-terminus
)
、
胞内
。
端(
C-terminus
)
、
3
个胞外环
(
extracellular
loops
)
和
3
个胞内环
(
intracellular
loops
)□
GPCR
的胞外区域在结合
激动性信号分子(如气味
、
激素
、
神经递质
、
趋
重要性使其成为最重要的药物靶标家族之一
，
在
心血管疾病
、
代谢性疾病
、
神经相关性疾病
、
免
疫性疾病和癌症等重大疾病的药物研发中扮演着重
要的角色
。
目前靶向
GPCR
的药物约
500
个
，
占
FDA
已批准药物的
34%
［
3-4
］
。
基于序列相似性
，
人类的
800
多个
GPCR
可被分为
4
个亚家族
，
分别是视紫红
化因子)后发生构象变化
，
进而引发跨膜螺旋
的运动
，
特别是第
6
跨膜螺旋靠近胞内的那部分
(
intracellular
half
of
TM6
)
往外翘起
。
此时激活
受体的胞内区域可招募并结合下游效应蛋白(如
G
蛋白
、
P-arrestin
等)
，
这些效应蛋白通过环腺
苷酸
(
cAMP
)信号通路
、
磷脂酰肌醇信号通路
和钙离子信号通路等调节体内生理活动
。
质受体
(
A
家族)
、
分泌素受体和黏附受体
(
B
家
族)
、
代谢型谷氨酸受体
(
C
家族)
、
卷曲受体
(
F
家族)
。
其中
，
A
家族的受体个数最多(超过
700
个)
，
生理功能也最为多样
。
目前
GPCR
研究已获
得
10
次诺贝尔奖
，
这也从侧面说明它的重要性叫
GPCR
具有保守的结构特征
，
即
7
个跨膜螺
GPCR
的激活机制是理解其生理功能及相关
疾病成因的必由之路
，
也是药物精准研发的基
础
，
并一直是该领域研究的核心内容和前沿热
点
［6-7
］
。
对
GPCR
的激活机制研究多关注于单个受
旋
(
seven
transmembrane
helices,
7TMs
)
，
这
7
个螺旋组成的跨膜结构域将受体分割为胞外
N
体或个别位点
，
所揭示的激活机制缺乏家族层面
的系统总结
。
目前
，
伴随着新的激活现象和特征
的发现
，
人们对受体激活机制的传统认识正不断
被突破
。
丫通信作者
，
研究方向
：
蛋白质序列-结构-功能关系的计算生物学
。
E-mail:
***********************.cn
45
■
Chinese
Journal
of
Nature
Vol.
43
No.
1
REVIEW
ARTICLE
1
GPCR
激活机制研究中的方法与创新
GPCR
的激活是指激动剂结合引发的下游效
应蛋白的招募
。
GPCR
激活的本质是胞外侧激动
剂结合和胞内侧下游效应蛋白招募的互相耦合
、
别构通信的过程
，
即受体从非激活态到激活态
的构象转变
（
图
1
）
。
因此
，
研究
GPCR
激活机
（
如
P2
肾上腺素受体
、
视紫红质受体
、
A
2A
腺苷
受体
）
的激活过程或方式的理解日益深入
，
但对
家族层面的共同激活机制却知之甚少
。
究其原
因
，
一方面是结构被解析的受体数量仍然有限
，
另一方面是缺乏可精确描述构象变化的分析工
具
，
显然仅依靠肉眼观察或位移测量等传统方
法无法做到准确和系统地研究
。
以下重点阐述
GPCR
激活机制研究中的主要方法
（
表
1
）
与创
新点
。
激动剂
制不仅需要高精度的
GPCR
三维结构
，
而且需要
精确描述
GPCR
构象变化的分析工具
。
科学家经
过坚持不懈地努力
，
对
GPCR
特别是代表性受体
拮抗剂
受体激活
》
激活时的
CB1
(PDB
ID:
6KPG)
非激活时的
CB1
(PDB
ID:
5TGZ)
GP
图
1
大麻素受体
CB1
的构象变化
（
左侧为结合拮抗剂时处于非激活时的
CB1
结构
［
8］
；
右侧为结合激动剂和
G
蛋白时处于完全
激活态的
CB1
结构
［
9
］
）
表
1
GPCR
激活机制的研究方法
研究方法
X
射线晶体学
方法类型
结构生物学
结构生物学
单分子生物物理
单分子生物物理
范围
优势
劣势
单个
单个
单个
单个
单个
家族
家族
高精度的三维结构
快捷、近原子尺度
结晶困难
单颗粒冷冻电镜
核磁共振
BRET/
DEER
高分辨率结构偏少
无全局构象变化
无三维结构
精细局部构象变化
受体的动态特性
分子动力学模拟
计算化学
计算化学
计算化学
原子水平构象变化
快捷
模拟时间短于所需
过于简单
、
粗粒化
残基接触
残基接触打分
快捷
、
准确
需高分辨率结构
■
46
1.1
三维结构测定
由于
GPCR
的表达
、
纯化和结晶都存在极
大的困难
，
GPCR
的三维结构一直很难测定
。
伴
随着
GPCR
昆虫表达系统的建立
、
融合蛋白和热
稳定性突变等的引入
、
高亲和力配体的筛选使
用
、
脂立方相
(
lipidic
cubic
phase,
LCP
)
膜蛋白
结晶技术的发展
［
10
］
，
GPCR
的
X
-射线晶体学研究
已取得巨大成功
。
其中代表性的成就有
2007
年
Brian
Kobilka
和
Raymond
Stevens
等
［
11
］
合作解析的
第一个人源
GPCR-P
2
肾上腺素受体
(
B
2
adrenergic
receptor,
B
2
AR
)
晶体结构
，
2011
年
Brian
Kobilka
等
［
12
］
解析的第一个
GPCR-G
蛋白异源三聚体晶体
结构和
2015
年徐华强等
［
13
］
解析的第一个
GPCR-P-
arrestin
复合物晶体结构
。
2017
年冷冻电镜技术被
应用到
GPCR
的结构解析中
［
14-15
］
，
使
GPCR
的三维
结构测定变得容易
。
值得欣喜的是
，
近年来多个
GPCR的结构首先被我国科学家解析
［
8,
13,
16-26
］
。
截至
2020
年
9月
，
GPCR
已有超过
80
个受体
的
400
余个结构被解析
，
其中
A
家族有近60
个
受体的
300多个结构被解析
。
这些结构揭示出
各受体在配体结合模式
、
耦合的G
蛋白亚型
、
激活方式等方面具有明显差异
。
依据配体分
子的药理学特性和受体的整体状态
，
这些结
构可分为
3
类
：
①拮抗剂或反向激动剂结合的
非激活态
(
inactive
state
)
:②同时结合激动
剂和下游效应蛋白(如
G
蛋白
、
P-arrestin
等)
的激活态(
active
state
)
；
③只结合激动剂的
中间态
(
intermediate
state
)□
A
家族有多个受
体处于非激活态和激活态时的结构都已被解
析
，
如牛视紫红质受体
(
bRho
)
、
P
2
肾上腺
素受体
(
P
2
AR
)
、
M2
毒蕈碱型乙酰胆碱受体
(
M2R
)
、
□
阿片受体
(
pOR
)
、
A
2A
腺苷受体
(
adenosine
A
2A
receptor,
A
2A
R
)和
《
阿片受体
(
k
-
0R
),
为
GPCR
家族层面的共同激活机制研究提
供了良好起点
。
1.2
核磁共振和分子动力学模拟
与三维结构测定的稳定的静态构象不同
，
核磁共振(
nuclear
magnetic
resonance,
NMR
)
能
4
］
垫亲点
第
43
卷第
1
期
■
专题综述
够在原子分辨率水平研究蛋白质的构象变化
，
填
补了晶体或电镜结构缺失的信息
，
为理解
GPCR
动态构象变化和激活机制提供全新的视角
。
NMR
在
GPCR
应用上的主要挑战是信号弱且杂
，
设计新颖有效的标记位点颇为耗时耗力
。
由于
GPCR
分子较大
，
NMR
只能使用
15
N
选择性标记
一两种出现频率不高且结构分布较广的残基
(
如
Gly
和
Trp)
［
27
］
,
或者使用含有
19
F
的分子来反应性
地标记事先选定的与激活关系紧密的一两个
Cys
位点
［
28-30
］
随着高场
NMR
、
改进的低温探针
、
稳定同位素标记及横向弛豫优化谱
(
transverse
relaxation-optimized
spectroscopy,
TROSY)
等技
术的应用
，
GPCR
的
NMR
研究取得突破性发展
，
如鉴定出
GPCR
存在着多种与功能密切相关的构
象状态
，
且受激动剂
、
拮抗剂
、
别构调节剂和下
游效应蛋白等调控
［
27-28
,
31
］
借助于不断优化的分子力场和计算机软硬
件
，
分子动力学模拟已被广泛应用于生物大分
子的结构和动态特性研究
，
在
GPCR
研究中正发
挥着日益重要的作用
［
32-33
］
分子动力学模拟使人
们得以了解药物分子如何进入结合口袋并激活受
体
，
跨膜信号如何转导
，
药物的偏向性信号通路
如何实现
，
胆固醇等脂质分子如何影响受体激活
等重要问题
，
也为
GPCR
的药物设计和激活机制
研究提供重要的研究工具
。
GPCR
嵌膜模拟体系
通常含原子数较多
，
模拟时间一般在微秒水平
，
无法覆盖
GPCR
的整个激活过程
，
且不同受体的
激活过程也会略有差异
，
因此通过分子动力学
模拟研究家族层面的
GPCR
激活机制仍有较大困
难
。
1.3
残基接触
GPCR
激活的本质是局部残基间相互作用的
改变诱发螺旋位置的变化
，
因此有必要开发计
算方法来描述残基间相互作用从非激活态到激
活态的转变
，
进而比较各受体在激活时的残基
作用改变的异同
，
最终建立家族层面的共同激活
机制
。
2016
年英国剑桥
MRC-MLB
的
Madan
Babu
课题组
，
使用残基接触(
residue
contact,
RC
)
来
47
■
Chinese
Journal
of
Nature
Vol.
43
No.
1
REVIEW
ARTICLE
研究
GPCR
的激活机制
。
残基接触的定义是
：
若
两残基有原子对间距离减去其范德华半径之和小
于
0.5
A
,
即认为两残基间存在接触
，
否则两残
基间没有接触
［
34
］
。
对
A
家族
GPCR
中同时有激活
和非激活态结构的
5
个受体
10
个结构进行残基接
触分析
，
研究人员发现有
6
组残基对在这
5
个受体
激活过程中具有一致的残基接触变化
，
即同时
消失或形成
。
其中
，
2
组残基对
(
3
X
46
—
7
X
53
和
5
X
55—
6
X
41
)
在激活后新形成接触
，余下
的
4
组残基对
(
1
X
53
—
7
X
53
,
3
X
46
—
6
X
37
，
7
X
53
—
8
X
50
和
7
X
54
—
8
X
51
)
则在激活后接
触消失
。
这里残基编号采用
GPCRdb
命名法
［
35
］
：
将每个
a
螺旋上序列最保守的残基定为
X
50
，
其
他残基依据与
X
50
在序列上的相对位置依次命
名
，
如
3
X
49
即为第
3
个
a
螺旋上
、
在序列上位于
最保守位点
3
X
50
的前一位
，
而
3
X
51
则为第
3
个
a
螺旋上
、
在序列上位于最保守位点
3
X
5
0
的后
一位
。
结合
A
家族其他结构的验证
，
他们发现靠
近
G
蛋白结合区域的两组残基对
(
3
X
46
—
6
X
37
和
3
X
46
—
7
X
53
)
具有家族普遍性
，
即
A
家族
GPCR
激活时都有这样的构象接触变化
，
因此
A
家族
GPCR
被认为具有多样化的激活通路
，
且这
些激活通路仅收敛于
G
蛋白结合区域
。
这一工作
为
GPCR
激活机制研究提供了全新的计算思路
，
但其揭示的共同激活机制却遗漏了一系列保守的
特征基序(
motif
,
序列中局部的保守区域)
，
如
CWxP
［
27,
36
］
、
PIF
［
37-38
］
＞
DRY
［
39-40
］
、
钠离子结合
口袋等
［
27,
41
］
，
也无法解释
TM6
末端因何翘起
，
因
此
GPCR
的共同激活机制仍有待于完善
。
受到配体
-
残基相互作用定量描述的启发
［
42
］
，
我们提出残基接触打分(
residue-residue
contact
score,
RRCS
)
用以精确描述残基对间的接触强
度
［
43
］
，
将三维的
、
复杂的结构信息转化为二维
的
、
量化的残基接触打分
，
同时残基接触分差
(
ARRCS
=
RRCS
active
一
RRCS
inactive
)可精确描
述受体激活过程中的残基构象变化
。
残基接触
打分完全从蛋白质结构本身出发
，
不依赖于蛋
白质结构比对
(
alignment
)
，
且可将整体和局
部
、
显著和微小的构象变化系统地划分为开
关(
switching
)
和重排
(
repacking
)
、
螺旋间
■
48
(
inter-helical
)
和螺旋内
(
i
ntra-helical
)
等两个
层面的
4
种类型
。
为遴选出
A
家族
GPCR
激活时都
具有的保守的构象变化
，
我们首先分析
6
个受体
(
bRho
、
B
2
AR
、
M2R
、
pOR
、
A
2A
R
和
k
-OR
)
在
激活过程中的残基接触分差
。
一方面
，
检查这
些残基对在6
个受体中是否有统一的构象变化
，
即残基接触分差皆为正或负
；
另一方面
，
研究
这些残基对的接触打分
，
在家族层面的非激活
与激活态间是否存在显著性差异
(
142
个非激活
态结构和
27
个激活态结构)
。
我们最终发现在
A
家族
GPCR
激活时
，
有
34
组残基对具有保守的构
象变化
。
2
GPCR
的共同激活机制
2.1
A
家族
GPCR
的共同激活机制
基于家族保守的
、
激活时具有统一构象变
化的
34
组残基对
，
我们构建起
A
家族
GPCR
的共
同激活通路(图
2
)
。
这
34
组残基对由
35
个残
基构成
，
有机连接和整合了人们熟知的
、
序列
保守但空间疏离的特征基序
，
如
CWxP
［
27,
36
］
、
PIF
［
37
-
3
8
］
、
d
RY
［
39
-40
］
、
钠离子结合口袋等
［
27,
41
］
和
NPxxY
［
12,
34
］
等
，
在残基水平上回答
GPCR
如何被
激活
，
TM6
为什么会翘起
，
各基序如何协同作用
实现
GPCR
的跨膜信号转导
。
需要指出的是
，
这
一通路是
A
家族不同受体在不同激动剂或不同下
游效应蛋白时的共同部分
，
每个受体仍然具有独
特的
、
受体
/
配体
/
效应蛋白特殊的激活通路
。
依据这
35
个残基的空间位置和功能
，
我们
将
GPCR
的共同激活通路由胞外到胞内共划分
为
4
层(图
2
(
a
))
:①信号启动层
；
②疏水锁
层
；
③微型开关传递层
；
④胞内效应蛋白结合
层
。
激动剂的结合诱发配体结合口袋发生构象
变化
，
最终引起位于胞内口袋底部的特征基序
CWxP
、
PIF
发生结构重排
，
使得钠离子结合口
袋坍塌
，
最终实现信号启动
。
第二层疏水锁层
残基在接收到第一层的启动信号后
，
几个疏水
残基构成的疏水锁
(
6
X
41
—
3
X
43
和
6
X
40
—
3
X
43
)
被打开
，
分别通过
TM6
和
TM7
传递激
活信号
。
第三层由
2
个微型开关残基
(
6
X
37
和
7
X
53
)
控制
，
在接受到疏水锁层的信号后发生
4
］
垫亲点
第
43
卷第
1
期
■
专题综述
剧烈的构象变化
，
形成或破坏了一系列的残基
接触使得信号得以放大
。
第四层则将上述构象
段往外运动从而远离
TM3
，
这使得
TM7
可以往内
运动从而靠近
TM3
，
最终在受体的胞内侧形成
空隙以结合
G
蛋白等下游效应蛋白
。
值得注意的
变化通过结合胞内效应蛋白传递到胞内
，
最终
通过第二信使
cAMP
、
IP3
和
Ca
2+
等实现信号转
是
，
此前研究者在使用肉眼观察受体结构来判
断激活状态时
，
常过分关注
TM6
翘起与否
，
图
2
(
b
)
告诉我们非激活态最保守的特征其实是
TM3
与
TM7
之间的远离
，
而在激活态中
，
TM3
与
TM7
的残基之间具有广泛的接触
。
因此
，
我们
认为
，
TM7
的运动尽管不如
TM6
剧烈
，
同样是
导
。
综上
，
4
层残基互相配合
，
通过螺旋间
/
螺
旋内的残基开关或重排实现
GPCR
的跨膜信号转
导
。
为表征跨膜螺旋的整体构象变化
，
我们选
择
TM3
和
TM6
间的所有
4
组残基对来计算
2
个螺
旋间的接触分
，
即
RRCS
tm
3-
tm
6
，
类似地还有
GPCR
激活所必需
。
从序列角度看
，
A
家族
GPCR
共同激活通路
上的
35
个残基具有较强的序列保守性
，
与之对应
RRCS
TM3-TM7
和
RRCS
T
M5-TM6
。
在将
142
个非激活态
结构和
27
个激活态结构投影到由
RRCS
TM3-TM6
和
RRCS
TM3-TM7
组成的二维空间时
，
我们发现
GPCR
的激活态和非激活态具有迥然不同的结构特征
(图
2(b
))
。
激活态的
RRCS
T
M3-TM6
为零
，
而
的是配体结合区域和
G
蛋白耦合区域的残基组成
RRCS
TM3-TM7
通常大于
5
;
非激活态的
RRCS
t
M3-TM7
通常接近或等于零
，而
RRCS
tm
3-TM6
分布广泛但
通常大于零
。
这充分说明
GPCR
激活时具有共同
的整体构象变化
，
即激动剂的结合触发
TM6
胞内
非常多样
。
我们认为
，
GPCR
共同激活通路中的
残基构成一个负责激活的模块
，
解放出配体结
合区域和
G
蛋白耦合区域来快速演化
。
这或许是
GPCR可以使用一个简单的折叠模式来实现如此
多样化功能的一个原因
。
图
2
A
家族GPCR
的共同激活机制
［
43
］
：
(
a
)
残基水平的共同激活通路
，
由在激活时具有保守构象变化的
34
组残基对构成;
(
b
)
激活时跨膜螺旋的构象变化
49
Chinese
Journal
of
Nature
Vol.
43
No.
1
REVIEW
ARTICLE
2.2
激活机制指导的组成性突变设计
GPCR
的激活需要共同激活通路上各残基的
参与
，
因此理论上可对这些关键残基进行干扰以
实现激活信号的关闭或开启
。
为此
，
我们对共同
激活通路上的残基进行理性突变设计以便将受体
锁定激活构象或非激活构象
，
这样受体将处于组
成性激活
（
不需要激动剂即可产生激活信号
）
或
失活
（
即使有激动剂也不产生激活信号
）
。
A
2A
腺苷受体是研究较多的
A
家族
GPCR
，
它耦合激
活型
G
蛋白
（
G
）
,
在结合激动剂后激活
cAMP
通路使得胞内
cAMP
含量增加
。
我们以
A
2A
腺苷
受体为例进行理性设计
，
最终证实
15
个设计的组
成性激活突变中的
6
个
、
20
个设计的失活突变中
的
15
个都被
cAMP
功能实验证实
，
且它们的配体
结合能力基本不受突变影响
，
这充分说明这些位
点在
GPCR
激活过程中扮演着重要角色
。
此外
，
我们还对耦合抑制型
G
蛋白
（
G
i
）
的
5
-羟色胺受
体
1B
（
5-HTe
）
和耦合激活型
G
蛋白的
5
-
羟色胺
受体
7
（
5-HT
7
）
进行基于
GPCR
共同激活通路的
突变设计
，
实验证实这些突变体具有类似的组成
性激活或失活效应
。
2.3
激活机制与致病突变
GPCR
的正常运作对于维持人体健康至关
重要
。
GPCR
的某些氨基酸突变可能会使
GPCR
功能紊乱并导致尿崩症
、
甲状腺功能亢进
、
性
腺功能减退症
、
糖皮质激素缺乏症等遗传学疾
病
[44]
为了研究
GPCR
信号转导与疾病的关联
，
我们从数据库和文献上共收集人类
GPCR
的
435
个疾病相关突变
，
发现其中有
25%
的突变发生在
GPCR
的共同激活通路上
，
这一比例显著高于配
体结合区域
（
20%
）
或
6
蛋白结合区域
（
7%
）
。
从突变发生率看
，
致病突变明显富集在共同激
活通路上
，
比配体结合区域高
2.5
倍
，
比
G
蛋白
结合区域高
3.5
倍
。
实际上
，
GPCR
的共同激活
通路也为我们理解致病突变机制提供思路
，
如
血管加压素
V2
受体
（
vasopressin
V2
receptor,
V2R
）
的
I130
3
x
43
N
突变会使得受体成为组成型
激活
，
导致肾原性抗利尿激素分泌失调综合征
（
N-SIAD
）
[45]
I13
0
3
X
43
F
则使受体失活
，产生
■
50
肾原性尿崩症
（
NDI
）
[46]
这可能是由于
I130N/
F
会削弱
/
增加疏水锁的稳定性
，
肖
U
弱
/
增强
TM3
与
TM6
间的作用
，
使受体的
TM6
更易
/
难翘起
，
导致受体处于激活
/
失活状态
，
再经过下游信号
通路的放大和转导
，
最终导致疾病的产生
。
3
展望
GPCR
激活机制是理解
GPCR
功能和理性药
物设计的钥匙
。
伴随着过去20
年
GPCR
结构解析
的巨大发展
，
以及单分子
、
单残基甚至单原子分
析技术的不断进步
，
我们对
GPCR
的认识日益深
入
，
对配体激活受体
、
受体耦合
G
蛋白等关键问
题也有了更丰富的认知
，
但距离全面理解
GPCR
的激活机制
（
家族共性和受体个性
）
仍有相当距
离
。
从药物研发角度看
，
如何设计药物以精细调
控
GPCR
的信号转导输出
，
如偏向性信号通路
、
亚型选择性
、
药物效率等重大问题
，
都绕不开
GPCR
的激活机制
。
总之
，
GPCR
的激活机制研
究内涵深刻
，
任重而道远
，
需要科研工作者们的
不懈努力
。
（
2020
年
10
月
1
日收稿
）
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③
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Shanghai
201210,
China
Abstract
G
protein-coupled
receptor
(GPCR)
family
is
the
largest
and
most
diverse
group
of
membrane
receptors
in
eukaryotes.
By
mediating
a
wide
variety
of
physiological
functions,
GPCRs
are
important
drug
targets
with
around
500
marketed
drugs.
The
breakthrough
of
GPCR
structural
studies
leads
to
the
determinations
of
over
400
structures,
which
highlights
the
diversified
ligand
binding
modes
and
signal
transduction
mechanisms
across
GPCRs.
In
recent
years,
a
common
activation
mechanism
of
class
A
GPCRs
has
been
discovered,
by
using
residue-residue
contact
score
(RRCS)
that
can
quantitatively
describes
the
rearrangements
of
residue
contacts
upon
receptor
activation.
Here,
we
briefly
summarize
the
approaches
utilized
in
GPCR
activation
mechanism,
and
also
discuss
the
significance
of
understanding
GPCR
activation
mechanism
on
functional
studies
and
drug
discovery.
Key
words
G
protein-coupled
receptor,
activation
mechanism,
allostery,
drug
discovery
（
编辑
：
温文
）
■
自然信息
把数据存在活细菌里
“
Hello
World
”
是许多程序员
物化学
》
。
成本更低的那一天
。
但实际上
，
用
DNA
存储数据并不是个新点子
。
据
对数据存储而言
，
DNA
在许多
方面都很有吸引力。
比如
，
相较于目
美国的
《
科学
》
（
Science
）
报道
，
研
究人员通常将二进制语言
0
和
1
转换为
DNA的
4个碱基
AGCT
（
腺嘌吟、
鸟
的第一行代码
，
但你见过从生物活体
内读岀的
“
Hello
World
”
吗
？
哥伦比
前结构最紧凑的硬盘
，
DNA
的密度是
前者的
1
000
倍以上
，
一粒盐大小的面
积上能存储
10
部完整的数字电影
。
亚大学的一个研究小组做到了
，
他们
把数据写入活细菌的
DNA
。相关研
嘌吟
、
胞嘧啶
、
胸腺嘧啶
）
，
再用合
成器将代码写入
DNA
。
［
下转第
60
页
］
随着时间推移
，
读取和写入
究
2021年
1
月
11
日发表于
《
自然一生
DNA
的技术终将迎来实用性更强
、
■
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