NAD代谢及其底物酶对巨噬细胞极化及功能的影响

2024年1月12日发(作者：)

4124重庆医学2021年12月第50卷第23期·综

述· d:/.1671-8348.2021.23.036j://///()网络首发 2021-06-23pNAD代谢及其底物酶对巨噬细胞极化及功能的影响陈禹成综述,王孟皓,刘作金△审校*()重庆医科大学附属第二医院肝胆外科 400010摘要]其极化的不平衡常与多种炎性疾病相关,进而影

[

巨噬细胞是先天固有免疫系统的重要组成部分,响肿瘤、缺血再灌注损伤、免疫耐受等领域。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(是能量代谢的关键分子,在糖酵解NAD)和氧化磷酸化中起核心作用,其表达水平与巨噬细胞极化密切相关。该文就NAD代谢及其底物酶对巨噬细胞极化关系的研究进展进行综述,展望NAD作为调控巨噬细胞极化的一个新靶点。抗原38[中图法分类号] R392.4[关键词]巨噬细胞极化;沉默调节蛋白;聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;白细胞分化

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;[文献标识码] A[()文章编号] 1671-8348202123-4124-05EffectsofNADmetabolismanditssubstrateenzmesonpolarizationy*namideadeninedinucleotide(NAD)isakeoleculepjyaymineneretabolism,essionlevelgymyyryypyp]

[Abstract alanceoftheiro-pgppyp,,larizationisoftenassociatedwithavarietfinflammatoriseasesthusaffectsthefieldssuchastumoris-yoyd△CHENYuchenWANGMenhao,LIUZuoing,gj(DeartmentoeatobiliarurerSecondAiliatedHosital,ChoninedicalpfHpySgy,ffpgqgMUniversitChonin00010,China)y,erreviewstheresearchproressoftherelationshie-yrpgpgpbtweenNADmetabolismanditssubstrateenzmesonmacrohaepolarizationa[];;;Keords nicotinamideadeninedinucleotidemacrohaepolarizationsilencineulatorroteinpggrgypyw;oldenosinedinoshateribosepolmeraseclusterofdifferentiation38pyappy

巨噬细胞是先天固有免疫系统的重要组成部分,在炎症和宿主防御中发挥核心作用。在响应各种环境因素或在不同的病理生理条件下,巨噬细胞转化为称M1)和选择活化性巨噬细胞(AAM或简称[]1)。巨噬细胞极化的不平衡通常与各种炎症性M2疾病相关,其中,M1型巨噬细胞主要参与炎症的启动[]2和维持;M2型巨噬细胞主要参与炎症的消退。烟质的共价修饰和信号酶消耗,其底物酶主要为沉默调。消耗NA白细胞分化抗原38(CD38)D的酶释放烟酰胺,烟酰胺可以通过烟酰胺磷酸核糖转移酶、)、节蛋白(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(SIRT)PARPs(启动的补救合成途径重新转化为NANAMPT)D。Preiss-Handler途径是从饮食中的烟酸和烟酸单核苷酸(产生NA而从头合成途径中NANaMN)D,D的合3]。近年来,成来自色氨酸[有研究结果显示,NAD可3]。因此,以调节巨噬细胞极化[深入研究NAD代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的机制及了解其相互不同的功能表型,即经典活化性巨噬细胞(CAM或简酰胺腺嘌呤二核苷酸(在糖酵解和氧化磷酸化NAD)中起核心作用。其接受糖酵解和三羧酸中间产物的高能电子,然后将电子送入电子传递链(的复合ETC)(的主要来源。NA被蛋白ATP)D也是一种共底物,*物Ⅰ,驱动氧化磷酸化,氧化磷酸化是三磷酸腺苷作用,对于阐明炎症性疾病发病机制和发现新的治疗策略至关重要。本文就近年有关NAD代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的机制及其相互作用进行综述。:。诊治研究。

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通信作者,E-mail300376@)。

作者简介:,基金项目:重庆市自然科学基金重点项目(陈禹成(硕士,主要从事肝缺血再灌注损伤的cstc2019c-zdxmX00271996-)jyjCopyright©博看网 . All Rights Reserved.

重庆医学2021年12月第50卷第23期41251 NAD代谢与巨噬细胞极化的关系1.1

从头合成途径从头合成途径又称作犬尿氨酸途径。从色氨酸开始,转化为犬尿氨酸,最终变成喹啉酸,然后喹啉酸通过喹啉磷酸核糖转移酶(转化为NQPRT)aMN进入P双reiss-Handler途径。色氨酸通过吲哚胺-2,3-(加氧酶1转化成犬尿氨酸是从头合成途径的IDO1)关键步骤。从头合成途径可能促进抗炎极化状态,阻抗炎标志物C86和CD64表达升高,D206和CD23表达降低,并增加巨噬细胞产生典型促炎因子[生长调[]3)、、1240、γ干扰素(IFNγIL-1IL-18、IL-2等]。pβ1.2

补救合成途径在细胞核和细胞质中均有分布。细胞核SIRT的底物而细胞质和线粒体S脂肪酸氧化IRT在糖酵解、(、三羧酸循环和其他氧化代谢途径中涉及关键FAO)达,作为细胞能量感受器发挥作用,并调节广泛的生]12。和神经性疾病有关[包括组蛋白和非组蛋白,如核转录因子和辅助因子,酶的脱乙酰化中发挥重要作用。由于SIRT在全身表理和代谢过程,其活性的失调与各种代谢性、感染性断从头合成途径使炎性标志物白细胞分化抗原(CD)、节致癌基因(白细胞介素(GRO)-αIL)-17A、IL-2.1.1 SIRT1在维持代谢功SIRT1是SIRT家族的创始成员,再经过NAD被其底物酶消耗后变为烟酸胺,,NAMPT催化后变成烟酰胺单核苷酸(NMN)NMN通过NMN腺苷酰转移酶(NMNAT)1、NMNAT2和[]4NMNAT3的催化转变成NAD完成循环。有研究表明,膳食中的单不饱和脂肪酸正向调控NAD正是]5。烟酸胺有明显的抗炎通过补救合成途径达成的[限制SIRT1还能使DNA上的炎性位点发生甲基化,15]。有研究表明,促炎基因过早激活[SIRT1升高会(导致IL-10M2型巨噬细胞所分泌的抗炎细胞因子)升高,这是因为SIRT1信号通路最终激活IL-10的转(),录因子前B细胞白血病同源盒基因1挽救因PBX1这可能是SSIRT1能够调节IL-4生成,IRT1调节巨13]。在肝细胞中,噬细胞极化的机制之一[SIRT1能()通过P调节糖酵解和PARγ共激活因子-1αPGC-1α()导因子基因启动子上的组蛋白H-1αHIF-1α3赖氨,酸1从而抑制H进而抑制4(H3K14)IF-1α的表达,13]。S能和健康方面起着关键作用[IRT1促进M2型[14]极化可能是由NAMPT-NAD-SIRT1轴进行调节。[]16线粒体复合体Ⅲ缺陷所引起的IL-10丢失。此外,作用,在单侧尿道梗阻过程中,烟酸胺能明显抑制巨噬细胞浸润、降低促炎因子的表达,如肿瘤坏死因子-α,其中iPT)NAMPT是哺乳动物NAD抢救生物合成]7。的限速酶[iNAMPT的过度表达会导致巨噬细胞AMPT的抗炎作用可能与其上调过氧化物酶体增殖]7-10。而e物激活受体γ(有关[PPARγ)NAMPT通常被认为是一种促炎因子,其在稳态条件下维持巨噬细胞的M在病理条件下(如白血病)则会成为1极化,[]7-8,10。αM2型巨噬细胞的细胞因子-Manostin是从g[6]()、细TNF-αIL-1T有两种不同的形式,β。NAMP胞内NAMP和细胞外NAMPT(iNAMPT)T(eNAM-糖异生基因的平衡,并且SIRT1能够去乙酰化缺氧诱[]12损害巨噬细胞HIF-1α所介导的增强糖酵解通量、[9]从而抑制巨噬细胞MFAO,1型极化。小檗碱是一对凋亡的抵抗力增强,使巨噬细胞极化向抗炎的M2型倾斜,同时导致M1型巨噬细胞数量减少,iN-种异喹啉生物碱,在中药中的应用已有数百年的历史,其通过S最IRT1依赖机制抑制NF-κB信号通路,17]。此外,终有效抑制巨噬细胞炎性反应[SIRT1还2.1.2 SIRT2SIRT2是一种依赖NAD的组蛋白去乙酰化酶,在肿瘤发生、基因组不稳定和细胞周期进展中起作用。有研究表明,SIRT2通过调节巨噬细胞极化来调节肾脏损伤的局部炎症过程,并防止结肠炎的发19]。S展[使其去乙酰IRT2也能直接与HIF-1α结合,[12]化和失活,从而促进巨噬细胞M1型极化。并且]18。是姜黄素的潜在靶点[2 NAD的底物酶与巨噬细胞极化的关系2.1 SIRT与巨噬细胞极化的关系/其介导的NAMPNAMPT的抑制剂,TNAD的下调/有助于减轻巨噬细胞中Toll样受体4(TLR4)NF-[]11κB介导的炎症。其是NASIRT从细菌到人类都是高度保守的,D依赖的蛋白质脱乙酰酶和(或)单二磷酸腺苷(ADP)它们在催化域和NAD结合域上具有很高的序列同源性。然而,每一个成员的亚细胞定位和催化活性方面都不同。SIRT1和SIRT2依赖于细胞周期和细胞类型的方式在细胞核和细胞质之间穿梭,SIRT3~5是线粒体S而SIRT,IRT6只存在于细胞核中,SIRT7山竹中分离得到的一种具有生物活性的口山酮,是能使DSIRT2同SIRT1一样,NA上的炎性位点发生]15。在小鼠模型中,甲基化,限制促炎基因过早激活[敲除S对巨噬细胞影响IRT2不影响免疫细胞发育,19-20]。小,但能增强巨噬细胞的吞噬作用[,核糖转移酶。哺乳动物含有7个SIRT(SIRT1~7)2.1.3 SIRT3对代谢状SIRT3是一种依赖NAD的脱乙酰酶,态敏感,介导适应性反应。SIRT3能够降低活性氧生成,减少细胞自噬,降低核苷酸结合寡聚化结构域(样受体热蛋白结构域相关蛋白3(炎NOD)NLRP3)21]。在S性小体活性[IRT3敲除的小鼠中使用Copyright©博看网 . All Rights Reserved.

4126重庆医学2021年12月第50卷第23期,能够抑制Nviniferin(SIRT3激活因子)LRP3炎症22]。当S激活为特征的促炎症表型[IRT2与SIRT3同时敲除时,比起糖酵解巨噬细胞更倾向于F但AO,23]。并未改变内毒素抗性,其中机制有待进一步探究[如何通过信号通路促进或抑制巨噬细胞的激活,但关于有研究表明,脂多糖可增加小鼠骨髓来源的巨噬细胞、虽然上述研究报道了PARP1PARP9和PARP14其他PARPs在巨噬细胞中有何作用的研究仍然很少。中PARP3、PARP4、PARP7、PARP8、PARP10、但这PARP11、PARP12和PARP13的mRNA表达,[33]些PARPs在巨噬细胞中的功能尚不清楚。已有2.1.4 SIRT6在DSIRT6是一种NAD依赖性脱乙酰酶,NA修复、炎症和脂质调节中起着关键作用。SIRT6敲除的小鼠表现出严重的代谢缺陷和加速衰老,并且SIRT6过表达时会减少巨噬细胞对氧化低密度脂蛋24]。S白摄取[IRT6还通过H3K9的去乙酰化来调节[]9,12。表达,或许能够抑制巨噬细胞M1型极化2.2 PARPs与巨噬细胞极化的关系葡萄糖稳态,以抑制各种HIF-1依赖性糖酵解基因的PARPs超家族历史上被分类为一组包含PARP结构域的蛋白质,由1其中7种结构相关蛋白质组成,PARP14以外的PARPs在巨噬细胞中可能存在作用,但还需要更多的研究来探明这些PARPs参与巨噬细胞活化与炎症的具体机制。2.3 CD38与巨噬细胞极化的关系代谢NACD38是一种多功能细胞外酶,D并且调要表达在免疫细胞上,以响应细胞因子、内毒素和干37-38]。该酶的表达受一个包含N扰素的刺激[视F-κB、研究将PARP10和PARP12与NF-κB信号联系起34-35]。虽然上述研究提示除P来[ARP1、PARP9和6种拥有明显催化活性,PARP1、PARP2、PARP3、、端锚聚合酶1也被称为vPARP4(aultPARP)(也被称为P及T也被称为TANK1,ARP5A)ANK2(。超家族其他成员,也被PARP5B)PARP6、PARP7(、、称为T也被称为BIPARP)PARP8、PARP9(AL1)[]25被称为B及P核AL3)ARP16。PARPs促进ADP-]36。C节NA细胞外核苷酸稳态及细胞内钙[D、D38主、黄酸X受体(肝X受体(和SRXR)LXR)TAT结合位点的启动子区域的调控,并且巨噬细胞在M1极化时表达C这表明它在炎性反应中起着关键作D38,38]。在细胞/组织衰老过程中NA用[D的下降与暴露也被称为PARP10、PARP11、PARP12、PARP13()、()、(也被称为B也ZC3HAV1PARP14AL2PARP15糖基化,这是翻译后修饰(的基础之一。这种无PTM)处不在的PTM调控着各种关键的生物学和病理过程,包括D细胞分化、基因转录、信号转导途NA修复、2.2.1 PARP1诱导巨噬细胞活化及炎症PARP1与巨噬细胞或巨噬细胞样细胞系对病原26]。径、能量代谢和表观遗传学[SASP可能会增加这些细胞/组织中CD38的表达。衰老细胞的SASP条件培养液可以诱导巨噬细胞和内皮细胞表达C衰老的表型可能驱动D38。因此,++而CCD38炎症细胞的积累,D38炎症细胞调节并发挥作用在烟酰胺核苷酸NAD前体的可获得性,]39。代谢中的重要作用[于衰老相关的分泌表型(相关的因素有关,SASP)/PARP1的磷酸化导致NF-κB亚单元p65RelA的[27]PAR化,从而诱导NF-κB调节基因的转录。PARP1还诱导巨噬细胞中的高迁移率族蛋白B1()从细胞核释放到细胞质,这需要它的PHMGB1AR28-29]。P化和随后的乙酰化[ARP1还对其他与巨噬细体相关分子模式(包括脂多糖)的反应机制有关。2.4

其他NAD依赖且影响巨噬细胞极化的途径2.4.1

乳酸脱氢酶(LDH)A胞相关的细胞类型,如脂肪肝中的Kuffer细胞和受p2.2.2 PARP9与PARP14调控巨噬细胞活化有研究表明,在体外实验的人原代巨噬细胞中,()转录激活因子1PARP14抑制促炎的IFNγ-STAT1通路并激活抑炎的IL-4-STAT6通路。以siRNA沉默PARP14可加快被IFNγ处理的巨噬细胞产生促抗炎因子。而沉默PARP9通常效果相反,PARP9似2.2.3

其他PARPs在巨噬细胞中的作用乎干扰了PARP14对IFNγ-STAT1通路的抑制作]32。用,从而促进促炎巨噬细胞的激活[炎细胞因子和趋化因子,抑制经IL-4处理的细胞生成30-31]。损脑中的小胶质细胞发挥促炎作用[LDH-4,A3B1;LDH-3,A2B2;LDH-2,A1B3;LDH-1,B4。LDH-5是催化丙酮酸转化为乳酸的最有效的同工酶。在天然产物库中的4对L80个化合物中,DHA酶活性的抑制作用最强的是桢楠素A,该化合物通过阻断LDHA的NAD结合位点而起到竞争性抑制剂作用。桢楠素A处理的癌细胞,会减少瘤源性乳酸产2.4.2

嘌呤能G蛋白偶联受体(GPCR)P2Y11P2Y11受体是GPCRP2Y家族的1个非常规成组成的四聚体酶。最常见的两个亚基是LDHA和已知的LLDHB,DH同工酶有5种:LDH-5,A4;通过有氧糖酵解途径参LDHA是一种重要的酶,与多种肿瘤的生长和能量代谢。LDH是由4个亚基生,并抑制精氨酸酶1(表达,进而抑制巨噬细Ar-1)g[40]胞M2型极化。员,目前由8个成员组成(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、。PP2Y11、P2Y12、P2Y13和P2Y14)2Y11受体与磷脂酶C和腺苷酸环化酶结合,优先被ATP激活。Copyright©博看网 . All Rights Reserved.

重庆医学2021年12月第50卷第23期4127NAD是代谢和炎症过程的另一个关键调节因子。IL-10通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-NAMPT-在MNAD信号轴,2c分化过程中诱导P2Y11上调。NAD及其直接前体NMN可以在NAMPT抑制过程中使P可能是通过激活S2Y11受体恢复,IRT1来实现这一点。并且P2Y11受体能增强Ras介导的细胞外信号调节激酶(与I效应通路ERK)ISB激酶(IKK)羟基前列腺素脱氢酶(2.4.3 15-15-PGDH)能催化前列腺素15-PGDH是NAD依赖性的,,而15-PGDH能在Kuffer细胞中激活PPAR-γpPPAR-γ的激活增加了IL-4促进了巨噬细胞向抗炎9,42]。性极化[]oxensecies-mediatedDNAdamae[g,():Immunol2019,204420-432.[,5]MONTSERRAT-DELAPAZSNARANJOM[]41的激活诱导的IL-8生成。tectfromwhitefatdsfunctioninthemetabolicy[],,):rFoodRes201963(19yuratedfattcidsinahih-fatdietandniacinpro-yagC,MILLAN-LINARESMC,sat-[]Z,6HENGM,CAIJLIUZ,namidee1900425.(的1羟基的氧化,将促炎症的PE2PGE2)5(S)GE2(。转化为抗炎的1酮5--PGE2PPAR-γ的内源性配体),():Med2019,2363995-4004.[]T7RAVELLIC,COLOMBOG,MOLAS,srenalinterstitialfibrosisburessinysppg]tubularinurndinflammation[oljya3

展

望并

巨噬细胞是免疫系统中功能非常复杂的细胞,且与疾病的发生、发展息息相关。巨噬细胞会根据环境的不同,极化为M1型巨噬细胞或者M2型巨噬细胞。M促1型巨噬细胞能吞噬并消灭外来的病原体,进炎症的发展,加速细胞外基质降解与细胞死亡启动Th1型免疫应答;M2型巨噬细胞能促进组织修复和伤口愈合,抑制T细胞增殖与活化,调节Th2型免疫应答。同时这两种极化状态的作用也互相拮抗,它们极化的不平衡在肿瘤、缺血再灌注损伤当中起着重要作用。因此,NAD代谢及其底物酶能够调节巨噬细胞极化,干预巨噬细胞在M1型极化与M2型极化间转换对各类炎性疾病的治疗与预防有重要意义,进一步深入研究NAD代谢及其底物酶影响巨噬细胞极化的详细机制,对解决肿瘤发生及缺血再灌注损伤有着重要作用。参考文献[1]aePolarization[J].pg,AnnuRevPhsiol2017,79::apleiotroicmodulatorofmonoctespy,andmacrohaes[J].PharmacolRes2018,pg[]B,8ERMUDEZB,DAHLTB,MEDINAIetal.135:teoverexressionofintracellularyp,():VascBiol2017,3761157-1167.[9]NAMGALADZED,aefattpgytinPARamma-deendentmonoctediffer-gPgpy]entiationandfunction[osclerThrombNAMPTattenuatesatherosclerosisbeula-yrg,,():[]KONGYY,,10LIGQ,-acidoxidationanditsrolesinmacrohaeolariza-pgp]tionandfattcid-inducedinflammation[-yatinamidephoshoribosltransferasearavatespygg():2019,4091184-1192.[]T,11AOM,JIANGJWANGL,etal.a-Manos-ginflammationandpromotesatherosclerosisin[],armacolSinptinalleviatedlioolsaccharideinducedacuteppy/lunnurnratsburessinTgijyiysppgNAMP[]KONGX,:aepolarizationapgkeventinthesecondarhaseofacutesinalyeypp],:olMed2017,21(5)jy[941-954.2018:5470187.[]12SHAKESPEARMR,IYERA,CHENGCY,[]-y,idBasedComlementAlternatMed2018,eacetlasesandreulatedglcol-yygyy[],Immunol2018,pg[]M3INHASPS,LIUL,MOONPK,-rohaedenovoNAD(+)snthesissecifiespgyp[]C4AMERONAM,CASTOLDIA,SANINDE,immunefunctioninainndinflammationgga[],():unol2019,20150-63.():396473-488.[]HU,13IX,ZHANGM,matoracrohaedeendenceonympgpNAD(+)salvaeisaconseuenceofreactivegq,():2017184645-657.[]T14RAVELLIC,CONSONNIFM,SANGALETTI,namidephoshoribosltransferasepycontrolssstemicinsulinsensitivitodulatinyybymg],macrohaesinadiosetissue[pgppCopyright©博看网 . All Rights Reserved.

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