2024年3月18日发(作者：)

泛素-蛋白酶体及其抑制剂

沈子珒 许啸声 李稻审校

上海交通大学医学院 病理生理学教研室

摘要：蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素—蛋白酶体（UPP）是哺乳动物细

胞内主要的蛋白水解酶体系，参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡。蛋白酶体是一个由20S

催化颗粒、11S调控因子和2个19S调节颗粒组成的ATP依赖性蛋白水解酶复合体。蛋白

酶体的活性状态对细胞功能正常维持是非常重要的。26S蛋白酶体对蛋白的降解依赖于靶

蛋白的泛素化和泛素化蛋白识别。蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影

响细胞原有的功能，尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。同时，利用蛋白酶体抑制剂

改变蛋白酶体的酶切位点活性也成为免疫、炎症等研究的热点。蛋白酶体的抑制剂可分为

天然化合物和合成化合物两类，其中Bonezomib（Velcade，PS-341）是近年研究较多

的一种蛋白酶体抑制剂。

关键词：肿瘤 蛋白酶体 泛素 蛋白酶体抑制剂 PS-341

泛素—蛋白酶体通路（Ubiquitin–proteasome pathway，UPP）的蛋白酶体

（proteasome）是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体，蛋白酶体沉降系数为26S，

故又称26S蛋白酶体。蛋白酶体水解蛋白的前提是靶蛋白的泛素化。在UPP中，各种靶蛋

白质泛素化后，先被26S蛋白酶体的19S亚单位识别，随后泛素化靶蛋白脱泛素链和变性，

进入20S亚单位的筒状结构内被降解成3~22个多肽。由于蛋白酶体具有精确降解细胞内各

种目的靶蛋白，进而参与基因转录和细胞周期调节，以及受体胞吞、抗原呈递等各种细胞

生理过程

[1]

。因此，应用蛋白酶体抑制剂改变其酶切位点活性已成为抗肿瘤治疗的研究热

1文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.

点，蛋白酶体是影响和改变细胞功能重要的目的靶标。

1． 蛋白酶体组成

1979年，Goldberg等首先报道在大鼠肝脏和网织红细胞中存在一种分子质量为700

kD的受ATP激活的中性蛋白水解酶。此后，一些在形态、功能及免疫学特征上与之相同的

颗粒通过不同途径被分离出来，被统一命名为蛋白酶体

[2]

。在真核生物进化中，蛋白酶体

具有高度的保守性，其简单形式甚至存在于古细菌和真细菌中。真核细胞内的蛋白酶体分

布于胞质与胞核内，有的与内质网或细胞骨架相结合，约占细胞蛋白质总量的1％。有功能

的26S蛋白酶体是由20S催化颗粒（catalytic particle, CP）、11S调控因子（11S regulator）

和2个19S调节颗粒（regulatory particle, RP）组成，其分子量为2.4MD，是ATP依赖性

蛋白水解酶复合体。

1．1 20S催化颗粒（20S CP）

人类蛋白酶体CP的沉降系数为20S，分子量700~750kD。它由α环和β环组成，每个

环各有7个相同的亚单位，分别以α

1-7

β

1-7

β

1-7

α

1-7

顺序排列成圆桶状结构，20S CP中间由

两个β亚单位环组成。几乎所有β亚单位都含有一个N 端前导序列，尽管此序列在20S CP

装配过程中被切除，但在引导真核生物β亚单位的正确折叠以及β与α亚单位的组装中有重

要作用

[3]

。当β亚单位的N端前导序列被切除后，Thr残基被暴露出来，Thr是酶的活性位点，

分别存在于β环的内表面，使β亚单位具有类似的丝氨酸蛋白酶的催化作用

[4]

。例如，β亚单

位N端的折叠方式允许Thr的-OH对底物发动亲核反应形成半缩醛，而Thr的α-NH

3

可代替

丝氨酸蛋白酶中His的咪唑基作为质子受体。此外，活性位点附近的一个Lys残基与特定的

丝氨酸蛋白酶中一样，也起着催化剂的作用。目前认为，在20S CP内起催化作用的亚单位

主要是

1

、

2

、

5

。不同的β亚单位的催化活性尽管不同，但能互相协调使蛋白酶体具

2文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.