2024年4月27日发(作者：)

关于溶出的16个问题！！

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来自：医药领袖

研发过程中遇到的问题解答

问题1.肠溶制剂在建立溶出方法时，是否还需要考虑100RPMs时0.01N盐酸（2h）

和pH 4.5 介质(2 h)中的溶出情况？对于有较强区分能力的pH6.0介质，需要考察不同转

速50RPMs和100RPMs自研药物和原研的溶出情况吗？如果需要，那是否还需要针对不

同转速和不同pH介质组合进行研究？综上，请问对于肠溶制剂应该怎样去合理的对溶出

方法进行研究？该研究多少情况呢？

答：如果你只是开发一个QC方法，你不需要做太多。考虑一下仪器和转速就可以了，

介质使用USP建议，2小时0.1 N HCl 和45-60分钟pH 6;8 buffer就可以了。很多药监

局会要求你提供pH 4.5 或其他pH (如3，4 等)， 但这多是一次性要求，不影响你的QC

方，目的多半是要了解你的肠衣聚合物开始溶解的门槛， 以防药物过早释放。

如果是研发方法，对于缓冲相，与一般的普通制剂方法的开发没有本质区别， 关键

的是介质的pH， pH 5.5 -6.0都可以尝试。我的个人经验时，如果原研药在某pH介质中

迅速溶出，肠衣溶解，药物迅速放出，仿制药在该介质中也应迅速释放。但因肠衣的厚度

和类型不同，常有溶解早几分钟或晚几分钟而导致的f2 小于５０并不重要。

问题2.韩博士提到对溶出试验方法是否有区分力（韩博士译为“评判力”）要进行判

定，可以采用不同粒径的API制剂、不同粘合剂用量等制成制剂的方式进行考察，个人觉

得这个应该是在基本确定自制制剂处方工艺的前提下才可能进行。但如果是对参比制剂进

行剖析时，自制制剂尚未进行开发，无法按照上述方式来评判溶出试验方法的区分力，按

照目前我们基于经验判断的“在60-120min内达到连续两点溶出度85%以上且差值在5%

以内的试验条件具有区分力”的判定方式是否合理？是否有更好的判定方法？

答：很对。好像鸡生蛋，蛋生鸡的问题。我们在早期研发时我们的重点是生物预见性

/相关性。当仿制药的配方基本确定时，我们考虑区分力。我们希望一个方法既有相关性

又有区分力。有很多时候不一定。比如，方法可以区分不同的颗粒度大小。可是我用大颗

粒制剂和小颗粒都通过了等效性测试。方法不定有相关性。 个人经验，个人判断很重要。

问题3.目前我们有个品种，在酸性介质中不稳定，原研公司给出的溶出介质为pH4.0，

查询说明书要求饭后服用（饭后胃内pH在3-5之间）；暂无BCS分类的报道，查询其溶

解性，在生理pH范围内均是高溶解性（但具有pH依赖，pKa为7.7，随着pH升高溶

解度显著降低），其渗透性无具体数据，查询其体内PK， 生物利用度在80%左右，但低

于85%，LOG P在pH6.0以下均低于1.72，说明其应为在pH6.0以下应为低渗透性，而

在pH6.0以上的LOG P均高于1.72，说明其可属于高渗透性药物，同时原研公司非临床

及临床PK试验结论均描述其渗透性良好。故通过对其溶解性和渗透性文献资料的分析，

可归属为BCSI或 III类药物；而该药物的主要吸收部位为小肠，小肠段肠液的pH应为弱

碱性，按照这个规律及该药物pKa数据和PK结论，更应该归属为BCSI类药物。通过这

些数据及文献分析，该药物在胃内的溶出应是其体内吸收的限速因素（该药物制剂在

pH4.0介质中在桨法50rpm下15min内的溶出度可达到90%左右），那么在进行处方

工艺筛选及溶出度质量标准制定时是否仅需对比pH4.0中的溶出曲线相似性而不必比较其

它pH介质中的溶出曲线相似性？