2024年4月27日发(作者：)

溶出曲线与溶出介质

研发过程中遇到的问题解答

问题1.请问我们做的一个复方制剂是一个硬胶囊里包含有一个片子和一个软胶囊但是

FDA各自推荐了溶出方法片子用的磷缓软胶囊用的盐酸转速和介质体积取样时间点均不一

致但是要整粒硬胶囊投药测A-片溶出就按照片A溶出条件取样只检测A溶出曲线这样B

软胶囊等于只是考察到了对A的影响但是不会有B的任何数据等于浪费掉了这样原研就要

买很多了呀

而且A片子用的900ml磷缓浓度也是不常规的0.07M的而B软胶囊用的推荐介质是

盐酸0.01M的那我做A片子剩余的三个介质溶出曲线是按照指导原则0.1N盐酸还是与-B

软胶囊盐酸浓度保持一致也用0.01M盐酸呢反之B软胶囊其它介质比如磷缓是用指导原则

0.05M的磷缓还是用A所用浓度0.07M呢如果A是难溶药物介质中还加入了0.5%SDS

又该怎么做?由于原研知己非常昂贵 因此谨慎起见想咨询下专家的意见

答：很好很现实的问题。如果可能，你可以开发一个新的溶出方法同时适用于两个APIs。

当然如果A是低溶解度药，B是高溶解度药，一个介质适用两个APIs有一定难度。如果你

是申请美国审批，不管你最终用什么方法，你都必须要提交FDA推荐的方法（n=12），这

是硬规定。

对于不同pH介质，如果你证明0.1 N HCl 和0.01 N HCl 的pH 差别对于药物（两

个API）的溶解度和药剂的溶出度都影响很小，你可以使用0.01N HCl。 FDA不般不会计

较，欧洲有可能计较，CFDA我不太理解。如果0.07 M磷酸介质pH 6.8是推荐介质, 你

不需要再重复0.05 M pH 6.8. 对于pH 4.5, 你仍可以适用0.05M 的离子强度。

A是低溶解度药，你需要SDS以确保Ａ的完全释放，但你不需要一定在0.01 NHCl 或

pH 4.5的条件下加SDS （见问题3的回答）。你可以用自己的配方寻找条件，以节省原研

药。

问题2.韩博士，我们有个复方制剂的品种，与原研对比4种pH曲线时，在水和pH6.8

中15分钟就达到85%以上了，但是在0.1N盐酸和pH4.0时用2小时和8小时才能达到

85%，4种曲线的取样点和取样时间不一致，这样做可以吗？

答:可以不一致，但在同一介质中，原研药和仿制药的取点要一致。另外，不是所有的

pH 介质中都要达到85%. 如果在某pH溶解度低, 溶液达到饱和，无论延长多少时间也不

会达到85%。

问题3.一个化合物为PH依赖性的、在盐酸中溶出度15min大于85%，其它pH4.5，

6.8没有办法溶出，我们需要加入SLS来满足溶出，但不同ph溶解性差异很大，我们是不

同ph用不同浓度的sls吗？

答：你可以使用不同的SDS浓度。FDA/EU都没有要求在所有的介质中完全溶出。如

果几乎完全没有溶，例如小于10%，溶出度完全被药物的溶解度控制，配方的差异覆盖了，

曲线比较没有意义，你加适量SLS增加曲线比较的意义；如果溶出不太低，例如有20-80%

溶出，曲线的比较有意义，不加SDS也可以。如果你加的SDS太高，所有的曲线都〉85%

in15 mins, FDA一定不接受。

问题4.你好，刚才我问了生物预测的体内对象问题，体内的血药浓度，是指人体内还

是某种动物体内？

答：是人体。

问题5.有一点疑问，马老师讲到ANDA与NDA之间在外观上可以不一致，而FDA

对仿制药要求物理性状一致，这两个地方表述不同，如何理解？

答：原研药和仿制药在活性成分，剂型，剂量及给药途径上必须一致，但在颜色，形

状，和标记上可以不同。不过，各监管机构要求也不尽相同。如FDA和TPD 会要求颜色

和形状也与原研药一致。

问题6.马博士，19 页中处方009 不是已经合适了吗，为什么还要出来核心配方啊

答：核心配方就是选用前面研发出的最佳配方009，只是配方还需要作其他调整，如

加不同的包衣而制成不同配方产品，因而称为核心配方。

问题7.反卷积过程有没有相关软件可以计算处理？谢谢。

答：有，如IVIVC Toolkit for Phoenix WinNonlin 等。但没有看到有价值的实际应

用的报道。

问题8.原研制剂自身溶出曲线测定批内批间差异比较大，如何进行对比研究？

答：原研制剂具体测试数据在一定程度上会受所用仪器及操作的影响。但变化趋势及

变化范围应该是一致的且达到出厂标准要求。可以直接用任何批次原研制剂作为参比制剂

进行对比研究。不必要对原研制剂批次制剂作对比研究。另外，所用的方法必须通过了验

证，这样数据才是可靠的。

问题9.如何配置不同离子强度的溶出介质？

答：离子强度与该离子的实际浓度及其所带电荷有关，可以通过下述公式进行计算来

设计和配置具有不同离子强度的溶液。

问题10.请问一下，BE 试验用样品的批量有什么样的要求？

答：至少是你提议的商业化批量的1/10，但不少于100，000 单位。

问题11.软胶囊溶出曲线试验时，内容物油滴分散在溶出介质中取样是可能会抽到油

滴怎么办？

答: 软胶囊一般是指将水溶性差的药物完全溶解在油中并压制成的胶囊。在溶出试验

中当软胶囊破裂后，药物在水溶液中会分离（沉淀）出来，开始溶出过程。溶出初期油刚

从胶囊出来，形成乳滴，由大变小。由于软胶囊所用的油一般密度比水小，软胶囊破裂后

进入溶出介质中，会飘浮在溶出杯的顶部，受搅拌的形成乳滴才会由大变小，这个过程一

般在几分钟内，故前10分钟内的六个点溶出数据RSD值太大，可以忽略不计。如果内容

物是液体药物或液体药物加油，一般只做崩解就可以，即Rupture Test，不用做溶出,因为

溶出只能反映出囊壳的溶解速度，实际上囊壳在体内的溶解要快于体外。比如美国药典关

于阿尔法骨化醇软胶囊收载的软胶囊溶出项就是用Rupture Test做的. Rupture Test实际

上是用溶出的装置做针对囊壳的崩解试验。

如需要做溶出，必须保证内容物油滴均匀分散在溶出介质中。有时可以使用不同的表

面活性剂 SDS, Triton X 100等达到这一目的。如果不能达到均匀分散，则无法测溶出。