2024年4月28日发(作者:)
第
41
卷第
3
期
doi
:
10.3969/.2095-3887.2021.03.001
研究论文
1
羊
BMPR-IB
基因非同义单核)酸多态性的
生物信息学分析
冯东青王慧青刘月
%
,
敦伟涛
%
,
刘铮铸
$
,
巩元芳
$
,
李晓辉
4
,孙洪新
%
(1.
河北省畜牧兽医研究所
,
保定
071000
;
2
.
河北科技师范学院
,
秦皇岛
066000
;
3
.
河北农业大学动物医学院
,
保定
071000
;
4.
正定县农业农村局
,
正定
050800
)
摘要:
以羊
BMPR-IB
基因为研究对象,采用生物信息学方法
,
对该基因潜在的
、
具有生物学功能的非同义
单核
t
酸多态性位点
(nsSNPs
)
进行预测
,
通过
SIFI
、
Po7yPhen-2
、
PROVEN
等软件分析预测
nsSNPs
是
否对
BMPR-IB
蛋白的结构及功能产生影响
;
通过
I-Mutant
3
.0
、
BDM-PUB
、
GPS-SUMO
、
Consurf
等软
件分析预测有害位点
nsSNPs
对蛋白质稳定性
、
泛素化修饰位点
、
磷酸化修饰位点
、
氨基酸进化位保
守水平等是否有影响
。
结果表明
:
BMPR-IB
基因存在
9
个
nsSNPs
位点
,
其中
Q305R
、
R469K
两个位
点为主要的有害突变;
9
个
nsSNPs
位点
BMPR-IB
蛋白稳定性均有所降低
,
其中
C35Y
、
C45S
、
R44H
的稳定性大大降低
。
预测结果显示
,
Q305R
、
R469K
为羊
BMPR-IB
基因的潜在功能性位点
。
关键词
:
羊;
BMPR-IB
基因
;
非同义单核
t
酸多态性
;
生物信息学分析
中图分类号:
S826.2
文献标识码:
A
文章编号:
2095-3887(2021
)
03-0001-06
Bioinformatics
Analysis
of
Non
—
Synonymous
Single
Nucleotide
Polymorphisms
of
Sheep
BMPR
—
IB
Gene
FENG
Dongqing
1
,
2
,
WANG
Huiqing
1
,
3
,
LIU
Yue
1
,
DUN
Weitao
1
,
LIU
Zhengzhu
2
,
GONG
Yuanfang
2
,
LI
Xiaohui
4
,
SUN
Hongxin
1
(
Institute
of
Animal
Husbandry
and
Veterinary
Medicine
,
Baoding
071000
,
China
;
HePei
Normal
University
of
Science
&
Technology
,
Qinghuangdao
066000
,
China
;
2.
College
of
Veterinary
Medicine
,
Hebei
Agricultural
University
,
Baoding
071000
,
China
;
3.
Agricultural
and
Rural
Bureau
of
Zhengding
County
,
Zhengding
050800
,
China
)
4.
Abstract
:
Taking
the
sheep
BMPR-IB
gene
as
the
research
object
,
bioinformatics
methods
were
used
to
predict
the
potential
and
biological
non-synonymous
single
nucleotide
polymorphisms
(
nsSNPs
)
of
the
gene.
It
was
analyzed
and
predicted
whether
nsSNPs
would
affect
the
structure
and
function
of
BMPR-IB
protein
by
using
SIFI
,
PolyPhen-2
,
PROVEN
and
other
was
also
analyzed
and
predicted
whether
nsSNPs
harmful
sites
would
affect
protein
stability
,
ubiquitination
modification
sites
,
phosphoryla
tion
modification
sites
,
and
amino
acid
evolutionary
conservation
levels
by
using
software
such
as
I-Mutant
3.0
,
BDM-PUB
,
GPS-SUMO
,
and
results
showed
that
9
nsSNPs
sites
were
screened
out
,
of
which
2
sites
Q305R
and
R469K
were
the
main
harmful
mutations
;
the
stability
of
BMPR-IB
protein
at
9
nsSNPs
sites
was
reduced
,
of
which
the
stability
of
C35Y
,
C45S
,
and
R44H
was
greatly
conclusion
,
that
the
potential
functional
sites
of
sheep
BMPR-IB
gene
were
Q305R
and
R469K.
Keywords:
sheep
;
BMPR-IB
;
non-synonymous
single
nucleotide
polymorphisms
;
bioinformatics
收稿日期
:
2021-02-05
基金项目
:
河北省羊产业技术体系创新团队保定综合试验推广站建设项目
(HBCT2018140403
)
;
河北省羊产业技术体系创新团队遗传资源开发与利用
岗项目
(
HBCT2018140201
)
作者简介:
冯东青(1994-
),
女
,
硕士研究生
通信作者:
孙洪新
(1978-),
女,研究员
,
博士研究生
,研究方向为动物遗传育
非同义单核
l
酸多态性
(Non-synonymous
SNPs
,
nsSNPs
)
是一种可引起氨基酸序列发生改变的单核
l
酸
突变,这种变化很可
表达
、
翻
的
,
蛋白质功能发生改变
,
或者影响蛋白折叠
、
结合亲和力
、
及
的
种及高效养殖
性
,
进
2
中国草食动物科学
2021
年
表型发生变异
。
BMPR-IB
基因是编码转化生长因子
!
html
)
nsSNP
BMPR-IB
蛋白
性的变化
q
制分类
(
SVM2
)
评估结
中:
DDG
<0
表
亚基
(
TGF-
0
)
受体家族成员之一,在多种细胞中均有分
布
,
具有与
TGFp
!
受体分子类似的丝氨酸
/
苏氨酸蛋白
激酶结构和信号传导机制
。
该基因除在成细胞的分
低稳定性
、
DDG
>0
表示稳定性提高
。
三元分类
(
SVM3
:
''G
<-0.5
表示稳定性大大降低
、
DDG
>
0.5
表示稳定性
化
、
细胞的
和性动物
方具
大幅提高
、
-
0.5
<=
DDG
<=
0.5
表示中性稳定性
。
其中
RI
有
作用外
,
还可参与形态发生蛋白
2
形态发生
为可
性指数,
DDG
为自由能变化值
。
蛋白
4
形态发生蛋白
6
形态发生蛋白
7
形态蛋
白发生
15
和分化生长因子
5
的信号转导
!
1
。
BMPR-IB
基因在动物
巢中高
表,
具有
化和
发
作用
。
"
1.4
翻译后修饰位点预测
通过在线软件
BDM-PUB(http
:
//koo.
org/
)
进行泛素化修饰位点预测
;
在线软件
GPS-SUMO
(
http
:
//sumosp
.
/
)
进行磷酸化修
细胞分
,
BMPR-IB
基
因除
、
基因
基因的多态性均与动物的排卵数等
性能相关
!
2.4
。
有关羊
BMPR-IB
基因
nsSNPs
的
多
中在编码区的
A746G
突变
,
除
外
,
该多态性与家
的生长
体高体长
在
的关联叫但有该基因其他
nsSNPs
的
"
饰位点的预测
。
1.5
进化保守性位点预测
利用在线软件
ConSurf
!
10
(
https
:
///
)
对氨基酸化位点
1.6
蛋白二级结构预测
有
,
分
。
本研究利用生物信息技术对羊
BMPR-IB
基因
nsSNPs
位点
在
!
材料与方法
分预测
,
为进一步研究该
通过在线软件
Phyre2(
https
:
///cgi-
bin/
secpred_
)
对
BMPR-IB
蛋白二级结构进行
基因的
表型
分
。
预测
。
1.1
BMPR-IB
基因
nsSNPs
的搜集
1.7
蛋白三级结构预测
羊
BMPR-IB
基因的
nsSNPs
信息利用在线数据库
Ensembl
genome
browser
90
(https
:
//
e.
/
)
,
根据
SNP
数据库提供的信息
,
确
通过
SWISS
-MODEL
(https
:
///
interactive/NMayWJ/models/
)
软件分别对野生型和突变型
羊
BMPR-IB
蛋白的三级结构
注
。
预测
,
并利用
pymol
定羊
BMPR-IB
基因中各
SNP
的位置
。
1.2
有害
nsSNPs
功能性的预测
利用
SIFI
[6
PolyPhen-2
⑺和
PROVEN
说
3
种方法进
行分
预测
,
分
的
。
1.3
蛋白质功能的预测
通过在线软件
I
-Mutant
3
!
9
"(
http
:
//p
.
/
〜
emidio/I
-Mutant3.0
/
old/IntroI
-Mutant3.0_help
.
nsSNPs
对
BMPR-IB
蛋白功能
通过
SAVES
v5.0
(
https
:〃
/SAVES
)
对预测的原始结构
(
生型)和突变结构(突变型)的高
级模型质量
2
结果与分析
Q
2.1 羊
BMPR-IB
基因
nsSNPs
搜集
采用
Ensembl
genome
browser
90
数据库检索
,
结果显
示
,
羊
BMPR-IB
基因中存在
9
个
nsSNPs
位点
,
详见表
1
。
表
1
羊
BMPR-IB
基因
nsSNPs
的预测
SNP
位点
核
1
酸变化
c.914A>G
c.130C>T
氨基酸变化
Q305R
预测方法
SIFI
a
PolyPhen-2
b
1.000
0.845
PROVEN
8
-3.846
-0.077
rs418841713
0
0
0
rs412038619
R44C
rs424181501
rs589500430
rs402789684
c.140G>A
c.1406G>A
C35Y
R469K
0.940
0.991
0.845
0.057
-2.925
0.03
0.10
c.131G>A
c.245G>A
c.360G>A
c.134G>C
R44H
R82H
M120I
C45S
-0.302
0.026
-0.085
-0.038
rs603752979
0.19
0.28
0.47
0.81
0.083
rs428753381
rs426338048
0.000
0.002
0.010
rs413129951
c.145A>G
I49V
0.024
注:
a.
分值
>-0.05
,
可耐受
,
分值
!
-0.05
,
不可耐受
,
分值越低
,破坏性越大
;
b
.
分值
<
0.5
,
可耐受
,
分值
>0.5
,
不可耐受
,
分值越高
,
破坏性越大;
c.
分值
!
-2.5
,
突变为有害突变
,
分值
>
-2.5
为中性突变
第
41
卷第
3
期
2.2
羊
BMPR-IB
基因有害
nsSNP
的预测
研究论文
3
由表
1
可知,
Q305R
、
R469K
、
R443
共
3
个位点为主
要的有害突变
,
推测该位点为羊
BMPR-IB
基因编码区
可能功能性的
nsSNPs
位点
。
R44C
位点为次要的有害突
变
,
推测该位点可能会对
BMPR-IB
蛋白功能产生影响
。
2.4
翻译后修饰位点预测
表
3
结果显示,未得到与上述预测到的多态位点相
同的泛素化位点
。
表
4
结果显示,也没有得到与前面预
测到的多态位点相同的磷酸化修饰位点
。
2.5
进化保守位点预测
2.3
羊
BMPR-IB
蛋白稳定性的分析
表
2
结果显示
,
9
个
nsSNPs
位点
BMPR-IB
蛋白的
稳定性均有所降低
。
由图
1
可知,预测的结果中
,
当分数在
6
~
9
之间时
,
判定此位点为进化保守性位点
。
本试验结果表明
,
共有
2
个
保守性的位点
,
分
Q305R
、
R469K
,
与之前的
预测结果
。
表
2
nsSNPs
对羊
BMPR-IB
蛋白稳定性的影响
变异位点
Q305R
能值
/(kPmol
-1
)
可靠指数
RI
5
5
变
位点
能值
/(kPmol
-1
)
可靠指数
RI
4
-0.08
-1.42
-0.92
R82H
M120I
-1.05
-0.70
-1.64
-0.41
R44C
5
C35Y
R469K
7
3
C45S
I49V
8
-0.43
R44H
-0.92
3
注
:
能值
<0
表示降低了蛋白质的稳定性
,
能值
>0
表示增加了蛋白质的稳定性
,
稳定性高
;
-0.05
W
''G
W
0.05
表示蛋白质的稳定性变化为中
性
。
R
”
Reliability
In-dex
)
为可靠性指数
,
范围在
0
〜
10
表
3
泛素化修饰位点预测结果
位点
28
分数
0.39
阈值
位点
分数
阈值
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
355
359
1.27
1.48
0.47
1.44
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
0.3
64
70
2.20
2.14
0.50
1.13
381
390
392
71
84
1.03
0.43
0.58
1.1
89
170
182
283
0.67
397
398
412
1.81
0.47
2.22
2.47
0.89
431
503
1.24
287
323
0.7
544
1.97
1.96
348
549
1.28
2.17
545
557
2.89
表
4
磷酸化修饰位点预测结果
位点酶位点酶位点酶
1
5
8
PKC
PKA/PKC
115
135
139
PKC/unsp
unsp/PKA/PKC
298
304
312
314
unsp/EGFR
unsp
DNAPK/ATM/unsp
unsp/cdc2
unsp/C
KII/PKC
unsp/CKII
unsp/PKC
unsp/PKC
9
142
149
14
20
32
unsp
unsp/PKC/CKII
unsp
unsp/cd
;
5/GSK3
315
317
344
364
unsp/CKI
unsp/cdc2
153
178
unsp
unsp/CKII
PKC
unsp
CKII
EGFR/INSR
40
47
181
CKII/unsp
CKI
unsp/CKII
unsp
unsp/PKA/PKG
184
191
365
369
377
379
398
400
51
60
82
unsp
unsp
unsp
INSR
unsp/INSR
213
unsp/p38MAPK
unsp/PKA
unsp
221
226
260
PKC
PKC
unsp/PKA
87
88
92
103
unsp
cdc2
PKA
PKA/unspv
cdc2
265
289
297
408
410
422
CKII/cdc2
unsp
PSK
unsp/PKG/CKII
PKA
112
cdc2
4
中国草食动物科学
2021
年
241
fffffff
sf
e-e
eblolse
e
ffff
ss
ff
34
工
471
f
f
f
541
sf
f
f
f
注:
Consurf
输出的不同得分代表不同的保守性程度
,
分数越高
,
保守性越好
,
反之亦然
图
1
BMPR-IB
预测进化保守位点分析结果
2.6
蛋白质二级结构和三级结构预测
即
M120I
、
C45S
、
R469K
、
Q305R
预示该突变在形成蛋白
质二级结构过程中起重要作用
。
由图
2
可知,在蛋白质二级结构中
,
发现螺旋占
35.3%
,
而
R469K
、
Q305R
多态位点处在
!
-
螺旋中
;
"
-
转
由图
3
可知
,
2
个预测模型之间的差异不大
,
为了
进一步验证所得预测模型的可靠性
,
分别对所得野生型
和突变型
2
个预测模型进行拉
图分
,结
图
4
。
预
测所得蛋白质模型中的大部分
角占
4.48%
,
而在
"
-
转角中没有多态位点;无规则卷曲
占
45.52%
,
M120I
和
C45S
多肽位点位于无规则卷曲中
,
"
-
折叠占
14.7%
,
R44C
、
R44H
多肽位点位于
"
-
折叠中,
,
突变结构位
第
41
卷第
3
期
10
20
30
研究论文
40
50
5
I
I
I
I
I
60
I
70
I
MVPLARGNTV6RDYYTQISGLRVDRDEKDTAKEICRMKTQITLRCDHLIVANFLDNMLLRSSGKLSVGTK
赴亡匚匚
tt
:
cceeeeeetteee
:
:
:
hhhhhhhhttc
c
eeeee
:
heehhhhhhhhhhhtti
:
KEMESTAPTPRPKILRCKCHHHCPEDSVNNICSTDGYCFTMIEEDDSGMPWTSGCLGLEGSDFQCRDT
匸匚匚匚匚
ccc
匚匸匸匚
hhheeeccccccccccccceeccc
ccceeceehc
匚匸匸
r
二
eehhtcccccccccee
PIPHQRRSIECCTERNECNKDLHPTLPPLKNRDFVDGPIHHKALLISVTVCSLLLVLIILFCYFRYKRQE
ccc
匚匚
tceteeccccuc
uccccccuccctccccccctc:
匚
hhhhh^ehhhhhhhhhhhhhhhhhhhh
—
ARPRYSIGLEQDETYIPPGESLRDLIEQSQSSGSGSGLPLLVQRTIAKQIQMVKQIGKGRYGEV
;
>IMGKWR
:•:
l
eeee
:
■:
c
::
•:
i
匚匚匸
hhhhhhhhh:
匚
cccd
:
hhhhhhhhhhhheehhh
:
tt
二匚匚
eeeehcct
6
EKVAVKVFFTT
E
EASWFRETEIYQTVLMRHENILGFIAADIKGTG5WTQLY
LITDYHENGSLYDYLKST
t>
eeeeeeec
匚
tc:
hhhhhhhhhhhhE
:
cthheeeeeh
:
cccccc
:
eeeeee
::
c
ttchhhhhhh
z
TLDTKSHLKLAYSAVSGLCHLHTEIFSTQGKPAIAHRDLKSKNILVKKNGTCCIADLGLAVKFISDTNEV
hhhhhhhhhhhhtthhhhhhhhccccc
匚
cue
皂
h:
匚
匚匚
:
eeeeettz
ceehhhteee
皂
亡
:
匚
匚匚匚匚匚
DIPPNTRVGTKRYHPPEVLDESLNRNHFQSYir-lADMYSFGLILWEVARRCVSGGIVEEYQLPYHDLVPSD
ccc
匚
©ccc
匚匚匚
cccchhhhhhhhhhcchhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhccccc
匚
ucccttcctcc
匚匸匚匚
PSYEDraEIVCIKKLRPSFPNRWSSDECLRQMGKLMTECWAHNPASRLTALRVKKTLAKMSESQDIKL
hhhhhhhhhhtt
-
c
cczc
:-
c
chhhhhhhhhhhhhhc
:
thhhhhhhhhhhhhhhhhhht
:
cce
图
2
BMPR-IB
蛋白二级结构预测
原始结构
突变结构
图
3
BMPR-IB
蛋白三级结构预测
PROCHECK
Ramachandran
Plot
PROCHECK
Ramachandran
Plot
2080264
-180
-135
-90
-45
Phi
degrees
原始结构
(
0
45
"
90
135
180
-180
-135
-90
-45
Phi
degrees
突变结构
(
0
"
45
90
135
180
图
4
羊
BMPR-IB
蛋白预测三级结构模型
A
(原始结构
、
突变结构)拉曼图分析
于拉曼图的黄色和红色区域内
,
结果显示突变后分子结
构较稳定
,
说明预测模型中的氨基酸可以形成合理的二
3
讨论
本研究通过在
Ensembl
genome
browser
90
数据库中
面角
,
构成的蛋白质高级结构较稳定
。
检索
,
发现羊
BMPR-IB
基因共存在
9
个
nsSNPs
位点
,
6
中国草食动物科学
2021
年
利用
SIFI
,
PolyPhen-2
和
PROVEN
三种方法对潜在功能
性
nsSNPs
位点进行预测
,推测
Q305R
、
R469K
、
R44<
共
3
个位点为主要的突变位点
,
保守性预测显示
Q305R
,
R469K
为主要突变位点
。对泛素化位点和磷酸化位点预
测
,
均未得到与上述预测相同的位点
,表明羊
BMPR-IB
基因功能的变化与多态位点多的泛素化
、
磷酸化没有关系
。
结构决定功能
,
基因的错义突变会改变蛋白质的一
级结构
,
从而引起其高级结构的变化
,
进而对其生物学
功能产生影响
[
11
]
o
研究证实
,
Booroola
绵羊
BMPR-IB
基
因编码区的第
746
位的
A
!
G
单碱基突变
,
导致其编码
的第
249
位氨基酸发生
Q
!
R
突变
,
最终导致绵羊排卵
数增加
!
12-14
"
。
也有研究表明
,小尾寒羊
、
湖羊等品种同样
也存在
BMPR-IB
基因编码区的第
746
位的
A
^
G
单碱
基突变
[
15-16
]
,
进一步分析该突变和产羔数关系发现
,
该突
变和胎产数密切相关
[
17
]
,并被作为绵羊多胎基因分子
标记
,
运用到了新品种
(
种群
)
选育中
[
18-19
]
o
同样为
Q
!
R
突变,本研究分析预测到的
Q305R
与上述研究报道中的
Q249R
位点一致
,
进一步将
Ensembl
genome
browser
90
数据库中的序列与
GenBank
中的序列进行比对发现
,
本
研究中的测定结
蛋白质
在
一个
酸
始翻译,
与编码区开始翻译的蛋白序列差异
56
个蛋白
质序列,
所以它们属于同一位点
。
编码区的单碱基突变
,
进一步验证了分析的准确性
。
以此类推,本研究预测到
R469K
、
M120I
突变位点
,
对应的碱基突变为位于编码区
(
-56
对应的碱基
)
,
二者
与羊的
生
性能相关
,
进一
验深入研究
。
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