2024年5月30日发(作者：)

２０１４，４８（２）：５９—６２／丛晓燕，等　中国兽药杂志　・５９・　

环二鸟苷酸（ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ）作为潜在免疫佐剂的研究进展　

丛晓燕　，时建立　，孙文博　，李俊　，杜以军　，吴家强　，　

陈蕾　，陈智　，王金宝　

（１：山东省农科院畜牧兽医研究所，济南２５０１００；２：山东省畜禽疫病防治与繁育重点实验室，济南２５０１００）　

［收稿日期］２０１３—０８－１３　［文献标识码］Ａ［文章编号］１００２—１２８０（２０１４）０２—００５９—０４［中图分类号］￥８５２．６　

［摘要］　环二鸟苷酸（ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ，ｃ—ｄｊ—ＧＭＰ）是在细菌中普遍存在的第二信使分子，参　

与调节多种生理功能，近年来研究发现环二乌苷酸作为免疫调节剂作用于真核细胞可产生良好的　

免疫调节作用，实验研究表明其有可能成为具有潜力的疫苗佐剂。本文综述了ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的结构，　

生物学功能、免疫特性和作为疫苗佐剂研究等方面的最新研究进展。　

［关键词］　环二乌苷酸；疫苗；佐剂；免疫　

Ｔｈｅ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ　ｆ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ）ａＳ　ａｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ　Ａｄｊｕｖａｎｔ　

ＣＯＮＧ　Ｘｉａｏ－ｙａｎ　一，ＳＨＩ　Ｊｉａｎ－ｌｉ　，ＳＵＮ　Ｗｅｎ－ｂｏ　一，ＬＩ　Ｊｕｎ　一，ＤＵ　Ｙｉ－ｊｕｎ　一，ＷＵ　Ｊｉａ－ｑｉａｎｇ　，　

ＣＨＥＮ　Ｌｅｉ　，ＣＨＥＮ　Ｚｈｉ，ＷＡＮＧ　Ｊｉｎ—ｂａｏ　，　

（１．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＡｎｉｍａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｓｈａｎｄａｎｇ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｉｎａｎ　２５０１００，Ｃｈｉｎａ；　

２．Ｓｈａｎｄｏｎｇ　Ｐｒｏｖｉｃｉｎａｌ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ａｎｉｍａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ＆Ｂｒｅｅｄｉｎｇ，Ｊｉｎａｎ　２５０１００，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ（Ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ）ｉｓ　ａ　ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ　ｓｅｃｏｎｄ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｐｒｅｓｅｎｔ　ｉｎ　ａ　ｗｉｄｅ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　

ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｔｈａｔ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　ｃａｎ　ａｃｔ　ａｓ　ａ　ｄａｎｇｅｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｏｎ　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ　ｈａｓ　ｐｒｏｍｐｔｅｄ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　

ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ａｎｄ　ａｄｊｕｖａｎｔ．Ｎｕｍｅｒｏｕｓ　ｒｅｐｏｔｓ　ｈａｖｅ　ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ　ｔｈａｔ　Ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　ｍａｙ　ｂｅ　ｕｓｅｆｕｌ　ａｓ　ａ　

ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｖａｃｃｉｎｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｇｉｖｅｓ　ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ，ｆｏｃｕｓｉｎｇ　ｏｎ　ｉｔｓ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，　

ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ．ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｍｉｓｅ　ｏｆ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　ａｓ　ａ　

ｖａｃｃｉｎｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ．　

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ；ｖａｃｃｉｎｅ；ａｄｊｕｖａｎｔ；ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　

随着基因工程亚单位疫苗、合成肽疫苗及ＤＮＡ　

陷，如铝盐佐剂其在诱导细胞毒性Ｔ细胞及Ｔｈｌ型　

反应中作用很有限．同高纯度的小分子蛋白抗原共　

同使用时不能引起足够的抗体应答．因此铝盐在新　

疫苗研究的兴起，人们发现新型疫苗有许多优点．　

但它们的抗原高度纯化．常常不能诱导产生较强的　

免疫应答，很多情况下，即使接种了疫苗。仍然会有　型疫苗中的佐剂效果较差，但铝盐佐剂也是目前应　

用最广的佐剂［１］。油佐剂疫苗在抗体效价和免疫　

持久性方面都优于铝盐佐剂，但其不良反应较严　

重。如弗氏佐剂在注射后易产生局部持久性溃疡　

和肉芽肿。目前的研究热点细胞因子ｌ２］、脂质　

定的发病率或死亡率，因此亟需研发新的疫苗或　

者有效地疫苗佐剂以提高疫苗的免疫效果。目前，　

一

要使新型疫苗的缺点得到弥补．最常用的方法是以　

适当的佐剂与之配合使用。传统兽用疫苗中常用　

的佐剂有铝盐佐剂和油佐剂，但均存在一定的缺　体＿３］、ＣｐＧ—ＯＤＮ佐剂［　］、单磷酰基脂质Ａ［　］四类　

基金项目：山东省农业重大应用技术创新课题（鲁财农便（２０１０］５号）　

作者简介：丛晓燕，硕士，从事动物微生物与免疫学研究。　

通讯作者：王金宝。Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｂ＠ｓａａｓ．ａｃ．ａｎ　

・

６０・　中国兽药杂志　２０１４，４８（２）：５９—６２／丛晓燕，等　

新型兽用疫苗佐剂．是得到学者们公认的毒副作用　

较小而佐剂作用相对较好的有应用前途的佐剂。　

此外还有近几年引起广泛关注的细菌第二信使环　

二鸟苷酸与ＴＯＬＬ样受体ｌ８］．主要是刺激与调节机　

体先天免疫。环二鸟苷酸（ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ，ｃ—ｄｉ　

—

ＧＭＰ）是细菌中普遍存在的第二信使分子。参与　

调节多种生理功能．研究发现环二鸟苷酸作为免疫　

调节剂作用于真核细胞可产生很好的免疫调节作　

用，实验研究表明其有可能成为具有潜力的疫苗佐　

剂［９］。本文着重介绍环二鸟苷酸作为免疫佐剂的　

研究。　

１　ｃ－ｄｉ—ＧＭＰ的结构与代谢　

环二鸟苷酸是细菌中保守的第二信使分子．参　

与调节多种生理功能，包括细菌的运动，定置，分　

化、生物被膜形成、致病因子产生，细胞间通信　

等ｌＪ…。ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ是由２分子ＧＴＰ缩合形成的环　

状二核苷酸，其结构如图１所示。细胞内ｃ—ｄｉ—　

ＧＭＰ合成与降解代谢分别受二鸟苷酸环化酶　

（ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ　ｃｙｃｌａｓｅ，ＤＧＣ）和磷酸二酯酶（ｐｈｏｓ—　

ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＤＥ）调控　ＤＧＣ和ＰＤＥ活性中心　

为ＧＧＤＥＦ和ＥＡＬ结构域，ＧＧＤＥＦ结构域能够将２　

分子ＧＴＰｓ催化合成一分子ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ．而ＥＡＬ结　

构域能够将ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ降解为ｐＧｐＧ。　

０　

Ｏ　

图１　Ｃ－－ｄｉ—ＧＭＰ的化学结构及其类似物　

２　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的免疫特性与作用机理　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ对某些严重的细菌感染有着惊人的　

保护效果．Ｋａｒａｏｌｉｓ等［５１］利用小鼠模型感染肺炎克　

雷伯氏菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）．发现ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　

通过协同作用，可显著降低肺脏中细菌浓度。该实　

验同时证明，ｃ～ｄｉ—ＧＭＰ的抗菌作用，是由于ｃ—ｄｉ—　

ＧＭＰ的免疫调节，而非直接的杀菌作用。免疫调　

节作用不仅限于机体系统免疫反应，其在采用滴鼻　

的免疫方式时也可产生一系列的免疫调节作用．而　

消灭部分入侵的细菌。Ｏｇｕｎｎｉｙｉ　ＡＤ与Ｙａｎ　Ｈ在研　

究以小鼠为模型感染肺炎球菌的治疗时均证明，在　

滴鼻初始的保护疗效对呼吸道病原体尽管没有直　

接杀菌作用，但能显着降低肺部的细菌浓度和减少　

传播ｌ＿１　，也间接说明ｅ—ｄｉ—ＧＭＰ是通过免疫调节　

作用降低了细菌的感染。　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ可刺激机体的先天免疫是一种有效　

的免疫调节剂。ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ确实有强大的免疫刺激　

特性，能够初步刺激人未成熟树突状细胞表面组织　

相容性复合物ＭＨＣ　ｌＩ类抗原的表达，刺激分子ＣＤ　

８０／ＣＤ　８６和成熟标志ＣＤ　８３，增加分泌细胞因子　

和趋化因子（白细胞介素一ｌ２，干扰素一＾ｙ等），调　

节激活正常Ｔ细胞表达和分泌，并改变表达趋化因　

子受体。此外，Ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ可增强细胞刺激活　

动［１２－１４］。Ｙａｎ　Ｈ等ｌｌ　３＿证明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ经腹腔注射　

或滴鼻免疫小白鼠，可诱导单核细胞、粒性白细胞、　

树突细胞的聚集、增强Ｔ细胞活化的协同调节因子　

ＣＤ４０和ＣＤ８０的表达，且ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ滴鼻免疫小鼠　

２４　ｈ后，肺部树突状细胞数量明显增加。　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ有很好的免疫保护效果，但其作用　

机理近期才得以初步了解。先天免疫系统组成了　

机体对抗致病菌的第一道防线。当有致病菌入侵　

机体时．先天免疫系统中的模式识别受体可以感受　

致病菌中的一些核苷酸类的保守结构．从而激活机　

体合成多种细胞因子包括Ｉ型干扰素来对抗病原　

菌。病原菌侵入机体细胞后，在遗传物质复制的过　

程中，会有游离的双链ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）释放到胞内，　

而这些外源的ＤＮＡ会引起细胞的免疫反应。在这　

个过程中，干扰素刺激因子ＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　

ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｇｎｅｎｓ）跨膜蛋白起着重要的作用，它能够　

促进干扰素的产生．并且在ｄｓＤＮＡ从被检测出到　

ＴＢＫ—ＩＲＦ３的信号通路中起着连接作用。２０１　１年９　

月，Ｂｕｒｄｅｔｔｅ等　５－人发现。ＳＴＩＮＧ在病原菌和病毒　

感染时角色不同：既是病原菌所分泌的第二信使　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的感受因子（ｓｅｎｓｏｒ），又是宿主感知病毒核　

酸产生Ｉ型干扰素反应的信号接头分子（ａｄａｐｔｏｒ）。　

针对细菌的入侵。ＳＴＩＮＧ蛋白能够直接感应环　

二鸟苷酸的信号分子，从而激活下游信号转导通　

路，进而产生细胞因子及其它固有免疫反应。２０１２　

年．苏晓东＿ｌ　６＿通过对ＳＴＩＮＧ及其与ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ复　

合物结构的解析，非常清楚地展示了ＳＴＩＮＧ感受和　

结合ｅ—ｄｉ—ＧＭＰ的分子机制，为进一步的免疫治　

疗，及ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为疫苗佐剂的开发应用提供了　

２０１４，４８（２）：５９～６２／丛晓燕，等　中国兽药杂志　・６１・　

非常重要的线索。同时，谷立川ｌｌ　揭示了先天免　

疫相关蛋白ＳＴＩＮＧ与细菌信号分子ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的　

相互作用关系。ＳＴＩＮＧ以对称二体的形式存在，形　

成一个适合结合ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的具有对称性的疏水　

腔；结合ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ后，ＳＴＩＮＧ的一个单体的Ｂ２一　

Ｂ３　ｌｏｏｐ会发生构象变化，这个构象变化能够让　

ＳＴＩＮＧ二体更紧密地结合ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ。这种结合方　

式与细菌蛋白结合ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ有着很大差别，前者　

主要以疏水相互作用为主，而后者则主要通过两个　

精氨酸的正电荷与ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ两个磷酸基团的负　

电荷的相互吸引结合在一起。这为理解内源免疫　

系统如何感应及防御微生物的感染提供了重要信　

息．也从分子水平上证明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ可以作为优良　

的疫苗佐剂，在临床上具有很好的应用前景。　

３　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为免疫佐剂的研究　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ刺激和调节宿主的先天免疫反应表　

明，ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ及其类似物可以是一个潜在的疫苗　

佐剂，２００６年第一次由Ｋａｒａｏｌｉｓ　Ｅ１４］正式的提出这一　

概念。随后．２００７年Ｅｂｅｎｓｅｎ　Ｔ［ｉｓ］首次评估了　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ及其类似物作为佐剂的可能性。采用标　

准的免疫程序模式抗原半乳糖苷酶与ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　

的混合物皮下免疫小鼠，和单免抗原相比，其产生　

很强的体液免疫与细胞免疫，引起淋巴细胞增殖和　

干扰素，ＩＬ一２，ＩＬ一４和肿瘤坏死因子等的分泌。　

血清中检测出ＩｇＧ１与ＩｇＧ２ａ亚型和脾细胞中细胞　

因子．说明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为疫苗佐剂可以诱导　

Ｔｈ　１、Ｔｈ　２平衡免疫反应，ｃ—ｄｉ～ＧＭＰ可以作为好的　

疫苗佐剂。Ｈｕ　ＤＬ等ｌ１　９］建立小鼠感染模型，小鼠　

在２周的时间内间隔免疫三次，以铝胶或ｃ—ｄｉ—　

ＧＭＰ作为佐剂，１：１混合抗原耐甲氧西林金黄色葡　

萄球菌。粘附素或金黄色葡萄球菌肠毒素。实验表　

明以ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为佐剂的疫苗免疫的小鼠有更　

好地存活率．与铝胶佐剂相比，脾脏与肝脏细菌的　

感染量明显降低。另一小鼠模型。肺炎球菌ＰｄＢ＋　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ佐剂与肺炎球菌ＰｄＢ＋铝胶佐剂相比产　

生较高的特异性抗体，且产生很好的免疫保护ｌ】　。　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ在作为全身免疫佐剂研究的同时，　

发现其作为粘膜佐剂有着不错的免疫效果。Ｙａｎ　Ｈ　

等＿’０　首次证明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为佐剂，可提高粘膜　

免疫反应，产生针对病菌入侵的保护性免疫。小鼠　

通过滴鼻免疫肺炎球菌表面黏附素Ａ与ｃ—ｄｉ—　

ＧＭＰ的混合物可刺激机体产生特异性抗体ＩｇＡ、　

ＩｇＧ１和ＩｇＧ２ａ。粘膜和血清中的含有较高的特异　

抗体肺炎球菌表面黏附素Ａ。ＭｃＷｈｉ￣ｅｒ　ＳＭ等＿２１］　

在哺乳动物细胞浆中发现ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ．其引发的转　

录反应与细胞内的ＤＮＡ刺激机体产生的反应相似，　

通过调控基因ＴＡＮＫ激酶１，干扰素调整因子３，核　

因子Ｂ和有活性的蛋白激酶，引发诱导产生Ｉ型干　

扰素。这个反应与胞浆ＤＮＡ引发的反应一样，可　

能会增加ｅ—ｄｉ—ＧＭＰ作为小分子佐剂的价值。　

Ｍａｄｈｕｎ　ＡＳ等¨２　利用植源性的流感疫苗Ｈ５Ｎ１，混　

合ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为佐剂。采用滴鼻或肌注的方式　

免疫小鼠，以肌注的方式免疫的小鼠没有提高　

Ｈ５Ｎ１的免疫应答，而以滴鼻方式免疫的小鼠引起　

强烈的粘膜免疫与体液免疫，另外，滴鼻的方式引　

起Ｔｈ１／Ｔｈ２的平衡变化．出现大量多功能的　

ＴｈｌＣＤ４细胞，说明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ对植源性的流感疫苗　

Ｈ５Ｎ１是一种很有前途的粘膜佐剂。Ｐｅｄｅｒｓｅｎ　ＧＫ　

等　］应用小鼠模型免疫Ｈ５ＮＩ减毒活疫苗，混合　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为佐剂，采用滴鼻、舌下注射与肌注的　

方式免疫小鼠。舌下免疫可有效地诱导局部与全　

身的体液免疫和细胞免疫反应，但免疫效果明显低　

于滴鼻免疫，但高于肌注免疫。值得一提的是舌下　

免疫可产生大量针对Ｈ５Ｎ１的特异多功能ＣＤ４　细　

胞。三种免疫方式均产生了较高的血凝抑制抗体，　

其中唾液中的ＨＩ抗体仅由滴鼻与舌下注射免疫产　

生。通过对比一系列的免疫方式，滴鼻免疫的方式　

是最能提高ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ免疫效果的免疫方式．这也　

间接证实ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ作为佐剂，在粘膜免疫方面具　

有很好的效果。与目前佐剂研究的热点细胞因子，　

脂质体，ＣｐＧ—ＯＤＮ佐剂，单磷酰基脂质Ａ相比　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ可以明显提高抗体ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ，干扰素一＾ｙ　

的水平与含量　Ｊ。　

４结语　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ能够刺激机体产生免疫反应，而启动　

了探讨其作为新型免疫增强剂的研究，新型疫苗佐　

剂一般具有来源广泛、价格低廉、高效低毒、作用机　

理研究比较清楚等特点［２５－２６］。ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ要成为切　

实可行的免疫佐剂还需大量的数据支持：体外的实　

验表明ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ对正常大鼠肾细胞或人类神经母　

细胞瘤细胞没有致死毒性，也没有不良的反应或是　

致癌作用¨　咖］，但在体内的安全性需要进行评估；　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ强大的免疫刺激特性可能导致对机体有　

害的炎症反应［２　，这就需要对ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ进行结构　

修饰防止过度组织炎症。粘膜表面（如呼吸道，消化　

道和泌尿生殖道）是病原菌主要的入侵途径和定居　

・

６２・　中国兽药杂志　２０１４，４８（２）：５９～６２／丛晓燕，等　

部位　因此，发展佐剂和疫苗引起有效和持续的粘　

膜免疫反应，防止病原体的附着，入侵和复制，将在　

预防和治疗许多重要的传染病方面起到重要作用。　

ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ能否成为一种有效地粘膜佐剂必须经过　

更多方面的评估。另外，对ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ的作用机制　

的深入研究，是ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ成为粘膜免疫佐剂关键　

的一步。虽然，ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ或其相关衍生物成为切实　

可行的免疫佐剂任重而道远，但其值得期待。　

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２００６／００４０８８７　ＡＩ，２００６．　

［１５］Ｂｕｒｄｅｔｔｅ　Ｄ　Ｌ，Ｍｏｎｒｏｅ　Ｋ　Ｍ，Ｓｏｔｅｌｏ—Ｔｒｏｈａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＳＴＩＮＧ　ｉｓ　ａ　

ｄｉｒｅｃｔ　ｉｎｎａｔｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｓｅｎｓｏｒ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉ—ＧＭＰ【Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１　１，　

４７８（７３７０）：５１５—５１８．　

［１６］Ｈｕａｎｇ　Ｙ　Ｈ，Ｌｉｕ　Ｘ　Ｙ，Ｄｕ　Ｘ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｌａ　ｂａｓｉｓ　ｏｆｒｔｈｅ　

ｓｅｎｓｉｎｇ　ａｎｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉ—ＧＭＰ　ｂｙ　ＳＴＩＮＧ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｓｔｒｕｃｔ　

Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１２，１９（７）：７２８—７３０．　

［１７］Ｓｈａｎｇ　Ｇ，Ｚｈｕ　Ｄ，Ｌｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ＳＴＩＮＧ　ｐｒｏｔｅｉｎ　

ｒｅｖｅａｌ　ｂａｓｉｓ　ｏｆｒ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉ—ＧＭＰ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｓｔｕｒｃｔ　Ｍｏｌ　

Ｂｉｏｌ，２０１２，１９（７）：７２５—７２７　

［１８］Ｅｂｅｎｓｅｎ　Ｔ，Ｓｃｈｕｌｚｅ　Ｋ，Ｒｉｅｓｅ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｅｃｏｎｄ　

ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉＧＭＰ　ｅｘｈｉｂｉｔｓ　ｐｏｔｅｎｔ　ａａｊｕｖａｎｔ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．　

Ｖａｃｃｉｎｅ，２００７，２５（８）：１４６４—１４６９．　

［１９］Ｈｕ　Ｄ　Ｌ，Ｎａｒｉｔａ　Ｋ，Ｈｙｏｄｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ　ａｓ　ａ　ｖａｃｃｉｎｅ　

ａｄｊｕｖａｎｔ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ａｇａｉｎｓｔ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎ　

ｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｎｓ　ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００９，２７（３５）：　

４８６７—４８７３．　

［２０］Ｙａｈ　Ｈ，Ｗａｎｇ　Ｘ，ＫｕｏＬｅｅ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｎａｄ　ｉｒｍｎｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　

ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｃｄｉＧＭＰ［Ｊ］．　

Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｅｔｔ，２００８，１８（２０）：５６３１—５６３４．　

［２１］ＭｅＷｈｉｒｔｅｒ　Ｓ　Ｍ，Ｂａｒｂａｌａｔ　Ｒ，Ｍｏｎｒｏｅ　Ｋ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｈｏｓｔ　ｔｙｐｅ　Ｉ　

ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｙｔｏｓｏｌｉｅ　ｓｅｎｓｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　

ｓｅｃｏｎｄ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｃｙｃｌｉｃ—ｄｉ—ＧＭＰ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００９，２０６：　

ｌ８９９—１９ｌ１．　

［２２］Ａｂｄｕｌｌａｈ　Ｓ　Ｍ，Ｌａｒｓ　Ｒ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ—ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ　

ｐｌａｎｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｈ５　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｍｕｈｉｆｕｎｅｔｉｏｎａｌ　Ｔｈ　ｌ　

ＣＤ４＋ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｎｇ　ＵｌＵＣＯＳａｌ　ａｎｄ　ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　

ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１１，２９：４９７３—４９８２．　

［２３］Ｐｅｄｅ￣ｅｎ　Ｇ　Ｋ，Ｅｂｅｎｓｅｎ　Ｔ，Ｇｊｅｒａｋｅｒ　Ｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　

ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆｒ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｔ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ｈ５Ｎ１　ｖｉｒｏｓｏｍｅｓ　ｉｎ　

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｓｅｃｏｎｄ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ［Ｊ］．　

ＰＬｕＳ　ＯＮＥ，６（１１）：１—１２．　

［２４］Ｐｅｔｅｒ　Ｍ　Ｇ，Ｇａｉｌ　Ｆ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆｒ　ｃｙｃｌｉｃ　ｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅ　ａｓ　ａ　ｖａｃｃｉｎｅ　ａｄ—　

ｊｕｖａｎｔ　ｗｉｔｈ　ｎｏｖｅｌ　ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ－　

ｏｇｙ，２０１２，（２７８）：１１３—１１９．　

［２５］Ｍｅｓｔｅｃｋｙ　Ｊ，Ｍｉｃｈａｌｅｋ　Ｓ　Ｍ，Ｍｏｌｄｏｖｅａｎｕ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｕｔｅｓ　ｏｆ　

ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　ｏｐｔｉｍａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　

ｉｍｕｍｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ｂｅｈｒｉｎｇ　Ｉｎｓｔ　Ｍｉｔｔ，１９９７，　

（９８）：３３—４３．　

［２６］Ｍａｎ　Ａ　Ｌ，Ｐｒｉｅｔｏ—Ｇａｒｃｉａ　Ｍ　Ｅ，Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ　Ｃ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　Ｍ　ｃｅｌｌ　

ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ａｃｒｏｓｓ　ｍｎｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒｓ：ｄｏ　ｃｅｒｔａｉｎ　ｂａｃｔｅｒｉａ　

ｈｏｌｄ　ｔｈｅ　ｋｅｙｓ？［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１１３（１）：１５　２２．　

［２７］Ｃｈｅｎ　Ｗ　Ｘ，Ｌｅｅ　Ｒ　Ｋ，Ｙａｈ　Ｈ　Ｂ．Ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　３一，５＿－ｃｙｃｌｉｃ　

ｄｉｇｕａｎｙｌｉｅ　ａｃｉｄ（ｃ—ｄｉ—ＧＭＰ）ａｓ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｖａｃｃｉｎｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ　

［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１０，２８：３０８０—３０８５．　

（编辑：陈希）