2024年1月22日发(作者：)
2021
年
3
月湖南师范大学自然科学学报Journal
of
Natural
Science
of
Hunan
Normal
UniversityVol.44
No.2第
44
卷
第
2
期Mar.,
2021DOI
：
10T612/j4ssnT096T281.2021.02.007先天性心脏病突变体小鼠模型的建立尹梓豪a,孙一兵a,向寿莲a，张健a，丁小凤a,李立民b**
(湖南师范大学a生命科学学院；b.工程设计学院，中国长沙410081)摘
要
为研究AP-2%在发育过程中的特定调控作用，利用AP-2a-LacZ转基因小鼠FX18研究AP-2%与先天
性心脏病的相关性。在FX18小鼠繁殖过程中，发现该小鼠稳定遗传的突变体,鉴定其基因型，测量体质量与心脏
质量,HE染色和心电图观察其表型和检测心脏功能。研究结果表明：突变体小鼠在出生后4周左右即死亡，且在
胚胎期就表现出明显的发育迟缓，出生后的体质量和心脏质量均仅为正常FX18小鼠的40%~60%，同时,HE染色
和心电图检测结果显示，小鼠表现出较明显的左心室肥大和室性早搏，符合先天性心脏病中动脉导管未闭的特征。
因此，成功发现和建立的该突变体小鼠可作为一个较好的研究先天性心脏病小鼠模型。关键词
转基因小鼠FX18；AP-2a；突变体小鼠;先天性心脏病中图分类号
R541.1；R-332
文献标识码
A
文章编号
2096-5281(
2021)
02-0048-06Generetion
ot
Congenital
Heart
Disease
Mutant
Mouse
ModelYIN
Zi-Uao"，SUN
Yi-bing"，XIANG
Shou-Uan"，ZHANG
，DING
Xiao-feng"，LI
Li-min
*(
of
Life
Sciences；
b.
College
of
Engineering
and
Design，Hunan
Normal
University，Changsha
410081，China)Abstract
To
study
the
speciPc
regulatore
role of
AP-2%
duing
development，AP-2%-CacZ
transoenic
micaFX18
were
obtained
to
investigate
the
cafelation
between
AP-2%
and
congenital
heai
disease.
Duing
the
reproduction
of
FX18
mica,
stable
genetic
mutants
were
found.
FX18
mica
were
genotyped.
Mouse
body
weight
and
heart
weight
were
measured
-
Their
phenotypes
were
observed
by
HE
staining,
and
electrocardioaram
was
performed
to
examine
the
heai
function.
Our
results
revealed
that
mutant
mica
died
about
4
weeks
after
birth
and
showed
significant
developmental
retardation
at
the
embryonic
stage.
Both
postnatal
body
weight
and
heai
weight
of
mutant
mica
were
only
40%—60%
of
normal
FX18
mice.
At
the
same
1—,
the
results
of
HE
staining
and
electrocardioaram
indicated
that
the
mica
had
obvious
left
vvntPcular
hypeirophy
and
vvntPcular
premature
beat,
which
were
char-
acteistics
of
patent
ductus
aieiosus
in
congenital
heart
disease.
Therefore,
in
this
work,
we
successfully
inenp-
fied
and
established
this
mutant
mouse,
which
could
serve
as
a
better
model
for
studying
congenital
heart
disease
on
wordt
FX18
transeenic
mica；
AP-2%；
mutant
mica；
congenpal heart
disease先天性心脏病(congenital
heart
disease,
CHD)是小儿最常见的心脏病，多出现因胚胎发育早期心脏及
大血管的形成障碍引起的局部结构异常，或出生后心脏应自动关闭的通道未能闭合。先天性心脏病通常根
据左右两侧及大血管之间的分流情况分为左向右分流型(潜伏青紫型，主要类型有室间隔缺损VSD、房间隔
缺损ASD和动脉导管未闭PDA)、右向左分流型(青紫型，主要类型为法洛四联症TOF和完全性大动脉转位
收稿日期：2020-09-10基金项目:国家自然科学基金项目(81872256);湖南省教育厅重点项目(19A310)*
通信作者，E-mail:
cityulilimin@
hotmail.
com
第2期尹梓豪等:先天性心脏病突变体小鼠模型的建立49TGA）、无分流型（无青紫型，主要类型为肺动脉狭窄PS）三大类［1］，是具有严重危害的先天畸形，且可有两
种以上畸形并存。先天性心脏病的相关影响因素比较复杂，目前尚未完全明确其确切的病因，但大多数研究
认为先天性心脏病是由遗传［2］与环境因素⑶共同作用而引起的,其中遗传因素包括基因异常和染色体异常
等［4,5］
o在母亲妊娠的早期尤为关键，其中孕期营养不足、妊娠早期服用药物或者妊娠早期病毒感染等⑷因
素都可能会造成小儿先天性心脏病。AP-2家族包括AP-2%,
AP-20,
AP-2）,
AP-2d和AP-2v,是一类分子量为52
000的转录因子，有其独
特的蛋白质结构，其N端是富含脯氨酸和谷氨酸的转录激活域，中间是DNA结合结构域,C端的helo
span
helio结构可以形成二聚体［7,8］O
AP-2基因家族在脊椎动物的胚胎发育过程中起重要的调控作
用［9］，有研究表明Tfap2a在发育的小鼠胚胎中显著表达［10］，缺乏转录因子Tfap2a的小鼠胚胎可以存活下
来，但Tfap2a基因缺失的小鼠可能存在神经管、肢体间充质细胞、颅面部发育障碍,严重时使小鼠在围产
期由于无脑畸形、心脏形态异常且发育迟缓、脏器缺陷、体壁缺乏等严重畸形而死亡［11,12］,体现了
AP-2%
在胚胎发育中的重要作用。笔者在利用基因打靶构建的AP-2%QacZ转基因小鼠FX18［
13］的基础上，继续
繁殖该小鼠，偶然发现了该转基因小鼠的一种突变体，此小鼠突变体心脏发育异常，为研究提供了一种先
天性心脏病小鼠模型。1材料与方法1.1材料FX18小鼠由实验室构建，琼脂糖购于Invitrogen公司。DNA上样缓冲液，DNA
Marker购于Thermo公
司；二甲苯，多聚甲醛,20xPBS，漠化乙锭,Tween-20,EDTA,SDS,NaCl,NaOH及蛋白酶K等均购于上海生工
公司;其它常规试剂均为国产分析纯。心电图仪单导程全自动ECG-11A型购自广东东江电子仪器厂，频响
范围为0~90
Hz,纸速为50
mm-s-1，自制针状电极。恒温烘箱购自上海精宏实验设备有限公司。病理切片
机RM2016购自上海！卡仪器有限公司。1.2方法1.2.1小鼠的饲养与繁殖
将已构建的FX18小鼠置于SPF级动物房饲养，鼠房内温度控制在18-26
U
,
光照控制为12/12,饲养笼盒、饮水瓶、垫料、各种实验用具和衣服采用高压蒸汽灭菌器消毒，小鼠饲料采取
紫外消毒，进入动物房内的实验物品通过紫外消毒经传递窗单向传入。将雄性小鼠和雌性小鼠以1
：2的比
例进行交配繁殖。所有实验经过湖南师范大学动物伦理委员会许可。1.2.2转基因小鼠的鉴定
将通过基因打靶和显微注射已经建立的FX18转基因小鼠,生长至3周,剪取约
0.5
cm小鼠尾巴，提取基因组DNA,提取后的基因组DNA使用正向引物LacZ-F1
（5'
-TACAACGTCGTGACT-
GGGAA-3'）和反向引物
LacZ-R1
（5'
-CCAGATAACTGCCGTCACTC-3'）进行
PCR
扩增，PCR条件为预变性
94
u
,
1
min
20
S,再经
94
u
45
s,60
°C
45
s,72
U
2
mi,32
个循环;然后
72
°C延伸
10
min。最后得到
PCR
产物片段大小为562
bp。123小鼠胚胎与心脏的包埋、切片和HE染色
包埋切片:分别取一窝E13.5小鼠整个胚胎和4周龄小鼠
的整个心脏，置于预先配好的固定液（4%多聚甲醛）中于4
U下固定24
h。将组织块放入烧杯中，流水冲洗
24
h,不要让组织块沉积在烧杯底部。按50
%乙醇1
h,70%乙醇2
h,80%乙醇2
h,95%乙醇2
h,95%乙醇2
h,无水乙醇2h,无水乙醇2
h对组织块进行梯度脱水。将组织块转入无水乙醇与二甲苯等体积混合的溶液
中处理30
min,再将组织块浸泡在二甲苯中30
min,使组织块透明。融化石蜡，置于60
U烘箱。配置二甲苯
与石蜡等体积混合液，处理组织块30
min,将处理后的组织块放入融化后的石蜡进行包埋。使用切片机对包
埋后的组织块进行切片。HE染色:依次将切片放入二甲苯15
min两次，无水乙醇5
min两次,85%酒精5
min,75%酒精5
min,蒸
馏水洗，放入苏木精水溶液中染色5
min后,依次入1%盐酸乙醇30
s,流水冲洗30
s,蒸馏水冲洗5
s。置于
0.5%酒精伊红染色液染色1~3
min,蒸馏水洗30
s,75%酒精5
min,85%酒精5
min,无水乙醇5
min两次，再
经二甲苯15
min两次使切片透明。将已透明的切片滴上加拿大树胶（国药集团化学试剂有限公司），盖上盖
玻片封片固定。
50湖南师范大学自然科学学报第44卷1.2.4小鼠心电图的检测
使用4%的水合氯醛按04
mL/10g体质量的剂量麻醉3~4周龄小鼠，电极连线
分为红色（R）右上肢、黄色（L）左上肢、黑色（RF）右下肢、绿色（LF）左下肢，将针电极分别刺入其四肢皮下,
记录标准导联和单极加压肢体导联的心电图。1-2.5数据统计与分析
采用Graph
Pad
Pvsm7软件，计量资料用"土s表示。两组间比较采用t检验。%<
0.05为有差异统计学意义。2结果2.1
FX18突变体小鼠体质量和心脏质量明显减少，且在4周龄左右死亡为了研究AP-2%在发育过程中特定的调控作用，笔者通过基因打靶和显微注射获得了
FX18转基因小鼠,并提取3周龄小鼠尾巴基因组，使用PCR鉴定,获得了
562
bp的LacZ条带,证明该转基因小鼠构建成功（图1a）[13]o在FX18小鼠繁殖过程中发现了
FX18小鼠的突变体，与正常小鼠相比，FX18
突变体小鼠明显发育迟缓，非常瘦小,体型较
同胎的正常或杂合子小鼠偏小40%~60%,并
在4周龄左右时死亡,而正常小鼠和FX18杂
合子小鼠外形和大小无差别（图1b）。突变体
小鼠的体质量和心脏质量均为同胎出生的正
AP-2a
genomic
9(FX18)20 kb
■
3.5 kb
LacZ
561
bp24 kb4
kb常或杂合子FX18小鼠40%~60%（图1c,d）,
这说明突变体小鼠的发育受到了严重的影
响，而心脏质量的异常提示FX18突变体小鼠
可能与心脏结构异常及功能障碍有关。black
boxes:
exonsGray
boxes:
5' and
3'untranslated
regions20
kb
of
genomic
sequences 5'
to
the
start
site
of
human
AP-2alpha24
kb
of
genomic
DNA
extending
downstream from
exonfive
of
human
AP-2alplia2.2
FX18突变体小鼠E13.5胚胎发育异常为了研究FX18突变体小鼠和杂合子小
鼠的发育缺陷，将雌性FX18杂合子小鼠与雄
性FX18杂合子小鼠按2：1的比例合笼，下午
5点交配，第二天上午9点左右检查精栓，若
发现阴栓则定为E0.5天,然后于E13.5天颈
椎脱臼法处死孕鼠,剖腹暴露子宫，在体视显
+/+
or
+/-微镜下解剖，获取E13.5天的全部胚胎。观察
胚胎形态，发现2号胚胎较其它胚胎体型小，
胚胎整体偏白色，结构模糊不清，发育滞后
（图2a），该胚胎的尾椎不完全,并没有出现明
显的手指分化，发育比正常胚胎延迟2天左
右，心脏形态发育不明显。3号和4号胚胎则
表现为颅骨裂的严重神经管缺陷，头部异常
图1
FX18转基因小鼠的构建和突变体小鼠的发现！a)
FX18小鼠
的构建策略)(b)亲本小鼠(空心箭头)与突变体小鼠(实心
形态,躯干大小缩小，心脏形态异常。提取胚
胎组织基因组DNA,证明2号胚胎的基因型
为-/-,3号和4号胚胎的基因型为+/-,其余
箭头)体型图)(i正常小鼠与突变体小鼠的体质量比较)
(d)正常小鼠与突变体小鼠心脏质量的比较Fig.
1
ConstmcZon
cf
FX18
transoenic
mice
and
disccverg
V
mutanf
mice
(
a)
正常胚胎均为+/+。这些结果提示FX18突变
体小鼠在胚胎时期出现了发育落后、尾椎发
ConstmcZon
strategy
cf
FX18
mice；
(b)
Figums
cf
Wild-type
and
mutanf
mice,
parenf
mice
(
hollow
arrow)
and
muWnf
mice
(
solid
arrcv)
；
(
c)
育不全、手指分化不明显且体积偏小、心脏形
态异常的现象。Weigh-
comparison
cf
Wiiy-type
and
muWnf
mice；
( d)
Cardiac
weighcomparison
cf
Wild-Wpe
and
mutanf
mice
第2期尹梓豪等:先天性心脏病突变体小鼠模型的建立518
0005
0003
0002
000Ht:HeartLi:
LiverIn: IntestineSo:SomiteMb:MidbrainHb:HindbrainLu:Lung图2
FX18突变型小鼠胚胎的观察和鉴定（a）正常小鼠、杂合子小鼠与2号突变体小鼠胚胎的对比；（b）正常小鼠与FX18突变体小鼠的基因型鉴定Fig.
2
Observation
and
identification
of
FX18
mutant
mice
embryos（
a）
Comparison
of
Wild-type
and
No. 2
mutant
mouse
embryCos
；
（
b）
Genotypic
identification
of
Wild-type
mice
and
FX18 mutant
mice2.3突变体小鼠室性早搏且伴有左心室肥厚对3~4周龄的正常小鼠和突变体小鼠分别进行心电图检测，如图3所示,正常小鼠的心电图为窦性心
律,P波波形aVR导联为倒置,其余为直立。QRS波除aVR主波向下，其余导联呈Qrs,qR,qRs,Rs和rS等,
无明显ST段。P波、QRS波的时间、振幅等均与文献［14］中报道的类似。与之对比，突变体小鼠（FX18--）
的心电图中,aVR导联的P波与QRS主波出现了正置，且QRS波群提前发生，宽大畸形，为完全性代偿间
歇，属于较典型的室性早搏，同时QRS波群电压较正常小鼠有显著增高。观察小鼠的心脏纵切片发现，突变
体小鼠的左心室肥厚，为正常小鼠厚度的3~4倍;横切片显示突变体小鼠的左心室室腔变小，约为正常小鼠
容积的1/4,提示突变体小鼠发生了先天性心脏疾病。+/+(b)I
_Ml图3正常小鼠（a,c）和突变体小鼠（b,d）的心电图及心脏切片Fig.
3
(
a) Electrocardiogram
of
Wild-type
mice
#
( b)
Electroca^dioTam
of
mutant
mice, indicative
abnormal waves
(
box)
,
(
c)
Heart
sectionsof
WildCype
mice,
(
d)
Heart
sections
cf mutant
mice
,
ventPculci
hypertrophy
(
arrow)
and
ventPculci
cavity
ntrowing
(
asterisk)
52湖南师范大学自然科学学报第44卷3讨论先天性心脏病的最常见临床类型包括房室间隔缺损(AVSD)、大动脉易位(dTGA)、圆锥动脉干畸形
(CTD)、法洛四联症!
TOF)、动脉导管未闭(PDA)等，而这些常见的临床类型大多有相应的易感基因+
15朋。
AP-2基因家族是人类发现的第一个与动脉导管未闭相关的遗传基因。之前的研究表明，神经嵴细胞对心脑
血管疾病的发生起了重要的作用,动脉导管未闭(PDA)可能是神经嵴细胞发育异常的结果,而该基因家族
在神经外胚层衍生细胞的分化中也扮演着重要的角色,尤其是AP-20在胚胎发育的过程中与神经嵴细胞表
达的位置一致，且该基因的突变以显性负调控机制的方式改变神经嵴细胞的迁移和分化+25]，进而可能在导
管中产生异常，来诱发动脉导管未闭[26]
'
AP-20基因缺失也可能会导致内皮素-及Hif2a在动脉导管平滑
肌水平表达缺失，影响平滑肌层组织的特异性发育，从而导致动脉导管未闭合。同时,AP-20可以刺激某些
影响神经嵴细胞发育的基因信号通路中断，从而在胚胎期导致最终会发育为动脉导管的第6主动脉弓发育
异常+
27]O因此,AP-20的突变或表达量降低可能影响了动脉导管未闭。本研究构建的FX18转基因小鼠，是通过基因打靶构建的AP-2%报告基因小鼠，在繁殖过程中出现了突
变体，可能由于基因打靶的非特异性引起某功能基因突变从而出现了异常小鼠表型。笔者研究发现突变体
小鼠的心脏有明显的左心室肥厚。左心室肥厚是动脉导管未闭的症状之一，也是引发左心室流出道阻塞的
危险因素之一+2讥有研究表明,AP-2%在胚胎发育和心脏发育中起重要作用,AP-2%可能通过参与咽下区
神经嵴与周围组织的相互作用，促进正常心脏流出道形态发生。AP-2%缺陷的小鼠胚胎中出现明显的心脏
流出道发育畸形[29]，故突变体小鼠可能是AP-2%基因出现了错义突变。由于AP-20在胚胎发育的过程中
与神经嵴细胞表达的位置一致，对神经嵴细胞的迁移分化产生了影响+
25]，并且突变小鼠的表型符合动脉导
管未闭的特征，暗示该突变也可能影响了
AP-2%与AP-20之间的异源二聚体相互作用。该突变体小鼠的详
细作用机理、可能的突变基因或者其它先天性心脏病易感基因之间的相互影响等尚有待进一步研究。总之，笔者发现了一类突变体小鼠,该小鼠从胚胎阶段即出现了明显的发育滞后和心脏异常，其与先天
性心脏病之间可能存在重要关联，其详细的调控机制还有待后续进行深入研究。本研究也说明FX18转基
因小鼠的突变体具有先天性心脏病研究小鼠模型的潜力。参考文献：+1
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