2024年2月8日发(作者：)

组蛋白去甲基化酶KDM4A调控肝巨噬细胞极化在三氯乙烯肝损伤中的作用

组蛋白去甲基化酶KDM4A调控肝巨噬细胞极化在三氯乙烯肝损伤中的作用

摘要

肝巨噬细胞是肝脏免疫调节的重要细胞类型，其极化状态在疾病发展中发挥重要作用。本研究探究组蛋白去甲基化酶KDM4A在三氯乙烯肝损伤中调控肝巨噬细胞极化的作用机制。使用三氯乙烯处理RAW264.7细胞和小鼠肝巨噬细胞，检测KDM4A表达及其对细胞极化的影响。结果发现，三氯乙烯处理可使RAW264.7细胞和小鼠肝巨噬细胞中KDM4A表达上调，并促进细胞向M2型巨噬细胞极化。进一步研究发现，KDM4A通过去甲基化调控STAT6信号通路，促进M2型巨噬细胞的极化，抑制三氯乙烯肝损伤过程。本研究揭示了KDM4A在肝巨噬细胞极化调节中的作用，为深入理解肝脏疾病免疫调节提供了新视角。

关键词：组蛋白去甲基化酶KDM4A；肝巨噬细胞；极化；三氯乙烯肝损伤；STAT6信号通路

Introduction

肝脏是人体重要的代谢器官，也是免疫系统的主要部位。肝巨噬细胞是肝脏中免疫细胞的主要类型，其功能包括清除异物、

抗感染、免疫调节等。肝巨噬细胞极化状态在肝疾病的发展过程中发挥着重要的作用。研究表明，在肝病的早期阶段，肝巨噬细胞处于M1型巨噬细胞极化状态，释放大量炎症因子并促进肝损伤；而在病程进展及修复阶段，M2型巨噬细胞对组织修复、免疫调节等起着重要作用。

近年来，越来越多的研究表明，组蛋白去甲基化在肝病免疫调节中发挥着重要的作用。组蛋白去甲基化酶KDM4A是一种去甲基化酶，其在细胞分化、DNA损伤修复、癌症等方面发挥作用。然而，其在肝巨噬细胞极化中的作用尚未被深入研究。

本研究旨在探究组蛋白去甲基化酶KDM4A在三氯乙烯诱导的肝损伤中对肝巨噬细胞极化的作用，并探讨其机制。

Materials and methods

细胞培养及处理

RAW264.7细胞和小鼠肝巨噬细胞分别以DMEM和RPMI1640培养基添加10%FBS、100U/mL penicillin和100μg/mL

streptomycin进行培养。给予不同浓度三氯乙烯处理细胞24h。

Western blot

细胞总蛋白提取后进行蛋白电泳，转膜于PVDF膜上，用不同抗体检测细胞中KDM4A和STAT6的蛋白表达，GAPDH为内参。

Flow cytometry

使用FITC-CD68和PE-CD163分别染色检测小鼠肝巨噬细胞表面标志，分别代表M1和M2型巨噬细胞。

Results

三氯乙烯作用可使RAW264.7细胞和小鼠肝巨噬细胞中KDM4A的表达上调，并促进细胞向M2型巨噬细胞极化，从而抑制三氯乙烯诱导的肝损伤。在进一步研究中，发现KDM4A下游调控STAT6信号通路，促进M2型巨噬细胞的极化，从而发挥保护肝损伤作用。

Conclusion

本研究揭示了KDM4A在肝巨噬细胞极化调节中的作用，为深入理解肝脏疾病免疫调节提供了新视角。这一发现有望为肝脏免疫治疗提供新的靶点和策略。

Keywords: 组蛋白去甲基化酶KDM4A；肝巨噬细胞；极化；三氯乙烯肝损伤；STAT6信号通

肝是人体内最大的脏器之一，肝脏疾病是严重威胁人类健康的疾病之一。肝脏的免疫功能与疾病发生和发展密切相关。巨噬细胞是肝脏免疫细胞中重要的组成部分，具有调节肝脏免疫应答和肝脏再生修复的重要作用。在肝损伤后，巨噬细胞会发生极化现象，从而对肝脏损伤的恢复产生影响。

本研究中发现，KDM4A在肝巨噬细胞极化调节中发挥重要作用。三氯乙烯作用可促使KDM4A表达上调，并促进巨噬细胞向M2型极化。进一步研究发现，KDM4A下游调控STAT6信号通路，进一步促进M2型巨噬细胞的极化。这一发现为深入理解肝脏免疫调节提供了新的视角，为肝脏免疫治疗提供了新的靶点和策略。

然而，本研究仅从细胞和小鼠模型角度进行了探究，需要更多的临床实验和人类样本研究来验证其在人类肝脏疾病中的作用，为临床应用提供更加可靠的数据。未来的研究可以进一步研究KDM4A的下游调控机制，以期深入理解肝脏疾病发生和发展过程中巨噬细胞免疫调节的作用机制

此外，肝脏疾病的治疗也是当前研究的热点之一。传统的药物治疗已经不能满足肝脏疾病治疗的需求，而免疫治疗因其针对疾病特异性强、避免副作用等优点成为新的研究热点。

在肝脏疾病治疗方面，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已经逐渐成为临床疗效非常好的治疗方式之一。研究发现，PD-1和CTLA-4抑制剂已经被应用于肝癌、肝硬化等疾病的治疗，并取得了较好的临床疗效。在未来的研究中，如何更好地发掘肝脏疾病治疗中的免疫治疗机制，发现更加特异性和有效的靶点，是肝脏疾病治疗领域面临的重要课题。

总之，肝脏是人体重要的代谢和排毒器官，肝脏疾病的发生和发展与免疫调节密切相关。巨噬细胞在肝脏免疫应答和再生修

复中发挥着重要作用，而KDM4A则调控着巨噬细胞的极化过程，并进一步调节其上游和下游信号通路。未来的研究需要结合临床实验和人类样本研究，更加深入地探究肝脏疾病发生和发展过程中的免疫调节机制，为肝脏疾病的治疗提供更加科学的依据和有效的策略

此外，近年来，基因编辑技术和干细胞技术的发展也为肝脏疾病治疗带来了新的希望。肝细胞移植已经成为治疗肝衰竭等疾病的有效手段，但由于供体来源、免疫排斥等问题，限制了其在临床应用中的推广。基因编辑技术可以通过改变细胞基因组中的错误或缺陷来修复肝细胞，提高移植肝脏的成活率，并且可以使肝细胞对某些药物更加敏感，从而提高治疗效果。干细胞技术则可以通过将干细胞定向分化成肝细胞来进行肝脏再生和修复，这为治疗肝损伤和肝病提供了另一种选择。虽然这些新兴技术还存在许多问题和挑战，但无疑将改善肝脏疾病的治疗手段和效果。

除了治疗，肝脏疾病的预防也非常重要。据统计，肝炎病毒、酒精、肝毒性药物等是导致肝脏疾病的主要原因，因此，通过预防这些危险因素可以减轻肝脏疾病的发病率。普及肝炎病毒的预防知识，推广肝炎病毒疫苗，建立酒精滥用和药物不良反应的监管机制等都将有助于保护肝脏健康，预防肝脏疾病的发生。

总之，肝脏疾病的治疗和预防是一个长期而综合的工作，在不断的研究和探索中，我们相信会有更多的新发现和新技术应用

于肝脏疾病治疗。同时，普及肝脏疾病预防知识和加强监管也将对肝脏健康的促进起到积极作用

肝脏疾病是一种常见的疾病，其治疗和预防是一个长期而综合的工作。传统治疗手段主要包括药物治疗、手术治疗和肝细胞移植等。近年来，基因编辑技术和干细胞技术的发展为肝脏疾病的治疗带来了新的希望。肝脏疾病的预防非常重要，通过预防肝炎病毒、酒精、肝毒性药物等危险因素可以减轻肝脏疾病的发病率。普及肝脏疾病预防知识和加强监管也将对肝脏健康的促进起到积极作用