氨基胍对受损视神经的保护性作用

2024年4月20日发(作者：)

华北煤炭医学院学报２０１１年ｌ１月第１３卷第６期Ｊ　Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１１　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１３（６）　

氨基胍对受损视神经的保护性作用　

胡丽荣　

（河北联合大学附属医院眼科

［关键词］视神经损伤氨基胍一氧化氯视网膜神经节细胞　

河北唐山０６３０００）　

活性物质，通过兴奋鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷增加，通过依赖　

环磷酸鸟苷的蛋白激酶调节磷酸二酯酶和离子通道，以产生多　

种生物学效应；另一方面，过量的ＮＯ对机体具有毒性作用，ＮＯ　

诱导型一氧化氮合成酶　

［中图分类号】Ｒ７７４．６［文献标识码】Ａ　

［文章编号】１００８—６６３３（２０１１）０６—７６６—０３　

作为神经毒性因子，参与神经系统的多种病理损伤过程，可介导　

神经元及胶质细胞的凋亡　’　。ＮＯＳ广泛存在于各种类型的细　

视神经损伤是眼科常见病，常致视力部分或完全丧失，严重　

胞中，它的活体形式是二聚体，需要ＦＡＤ（黄素腺嘌呤二核苷　

影响患者的生活及身心健康。目前视神经损伤的治疗仍是国内　

酸）、ＦＭＮ（黄素单核苷酸）、血红素及四氢叶酸等作为辅助因　

外眼科界的一大难题。近年来发现一氧化氮（Ｎｉｔｉｒｃ　ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）　

子，各个组织细胞中ＮＯＳ的活性、特性和产生的基因都可不同，　

在神经系统损害中起重要作用。生物体内的ＮＯ在一氧化氮合　

但其氨基酸顺序约有５０％是相同的．现已确认的ＮＯＳ亚型有３　

成酶（ＮＯＳ）的作用下生成瓜氨酸并释放出ＮＯ。氨基胍（Ａｍｉ－　

种，根据原型酶的细胞或组织来源不同分别称为神经元型　

ｎｏｇｕｎｉｄｉｎｅ，ＡＧ）是一种肼化物，它具有高选择性抑制诱导型一　

（ｎＮＯＳ）、内皮细胞型（ｅＮＯＳ）、诱导型（ｉＮＯＳ）。ｅＮＯＳ分布于血　

氧化氮合成酶（ｉＮＯＳ）。现将视神经损伤后视网膜神经节细胞　

管内皮细胞、神经组织和血小板中，该酶为可溶性酶，它的合成　

（ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｃｅｌｌ，ＲＧＣｓ）损伤及氨基胍对其保护性作用作一　

受ｃａ“和ＣａＭ（钙调蛋白）的调节，任何引ｃａ　进入细胞的因　

综述。　

素均能导致ｅＮＯＳ活性增加。它被激活时，ＮＯ释放的时间短，　

１视神经损伤　

其中ｅＮＯＳ产生的ＮＯ更接近血管平滑肌，它可以激活血管平滑　

视神经是中枢神经系统的白质束，视神经损伤后，哺乳动物　

肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞ｃＡＭＰ（腺苷一３’，５’　

不能有效再生，只有低等的两栖类和鱼类能完全再生…。视神　

一

环化厂磷酸）浓度升高，从而起到扩张血管、抑制血小板和白　

经损伤后视网膜神经节细胞的损伤机制尚不十分清楚，可能是　

细胞粘附、聚集的作用，发挥生理功能。ｎＮＯＳ则是神经元和小　

多种因素参与了损伤过程。已知神经细胞死亡有２种基本方　

胶质细胞在急性缺血期，ＮＭＤＡ（Ｎ一甲基一Ｄ一天冬氨酸受体）　

式：凋亡和坏死。视网膜最内层是由视网膜神经节细胞组成的，　

受体激活ｃａ２　大量内流时产生的，具有神经毒性作用。ｉＮＯＳ　

它们投射轴突到视神经，视神经损伤引起严重的轴索破坏，从而　

主要分布于巨噬细胞、炎性中性粒细胞、血管平滑肌细胞、内皮　

导致视网膜神经节细胞凋亡，造成视力丧失　Ｊ。视网膜神经节　

细胞、小胶质细胞和星型细胞。它是非钙依赖性酶，在基态下不　

细胞就像其他中枢神经系统神经元一样，可能由于轴突受损后，　

合成ＮＯ，只有在缺血、缺氧和某些细胞因子等的激活下经４—　

对神经元的胞体产生影响，包括神经元轴突的轴浆运输障碍甚　

８ｈ方可诱导ｉＮＯＳ　ｍＲＮＡ（信使ＲＮＡ）的表达，产生释放大量的　

至神经元发生溃变、凋亡和坏死。视神经损伤诱导细胞内环境　

ＮＯ。ｉＮＯＳ是由ＤＮＡ转录调节的，此酶一旦合成就不断地产生　

失衡，同时伴有大量受损神经元营养支持物的丢失，导致受损视　

ＮＯ，直至低物耗尽　。　

网膜神经节细胞的死亡　Ｊ。Ｑｕｉｌｇｅｙ等　首先发现灵长类动物　

３　ＮＯ与视神经损伤　

实验性视神经损伤（如高眼压、轴突切断）后ＲＧＣｓ凋亡的证据，　

在生理状态下，ＮＯ主要由ｎＮＯＳ型和ｅＮＯＳ催化生成，ｉＮＯＳ　

Ｃｈｉｅｒｚｉ等　在ｂｃｌ一２转基因小鼠中的研究结果也证明了视神　

一

般不发挥作用。但在病理状态下，ｉＮＯＳ可被细胞因子，创伤　

经损伤后ＲＧＣｓ的凋亡。Ｓａｐｉｅｈａ等　发现在啮齿目动物视神　

等多种信号诱导表达。ｉＮＯＳ在诱导神经退行型变过程中发挥　

经横断后ＲＧＣｓ数目１周后减少５０％，２周后减少８０％～９０％。　

着重要作用　。Ｎ０在体内可与超氧阴离子（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ）快速　

人类ＲＧＣｓ损伤后也有同样结果，Ｋｅｒｒｉｇａｎ等　Ｊ、彭玉豪等　在　

结合生成过氧亚硝基阴离子（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ，ＯＮＯＯ一），其生物学　

青光眼、Ｌｅｖｉｎ和Ｌｏｕｈａｂ　在前部缺血性视神经病变的眼中均　

作用可介导多种细胞损伤，是ＮＯ发挥病理性损伤作用的主要　

发现了ＲＧＣｓ的凋亡现象。因此，视神经损伤后，主要是预防和　

环节。ＯＮＯ０一化学性质十分活泼，具有极强的氧化和硝基化　

阻止发生视网膜神经节细胞的凋亡。预防和阻止凋亡主要是消　

作用，且能跨膜弥散。体外实验表明：ＯＮＯ０一可导致纯化的　

除或抑制其启动过程，或是通过某些途径抑制凋亡。　ＤＮＡ解链，膜脂质过氧化，灭活许多重要的酶类，引起多种细胞　

２一氧化氮（ＮＯ），一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）　

凋亡和坏死。在视神经损伤中，视网膜内的小胶质细胞和Ｍｕｌ１．　

一

氧化氮是大气的一种组成成分，在机体内广泛存在，是一　

ｅｌ＂细胞内ｉＮＯＳ的表达增加。由于ｎＮＯＳ半衰期短，产生的ＮＯ　

种无机小分子气体，容易弥散通过细胞膜。生物体内的ＮＯ是　

量少，对神经系统的毒性作用相对较小，临床意义不大。由于　

以左旋精氨酸和分子氧为底物，在一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）的　

ｉＮＯＳ与ｃａ“结合紧密，即使在低ｃａ“的条件下也能保持其活　

作用下生成瓜氨酸并释放出ＮＯ，其作用有双面性，是一种细胞　

性，产生大量的ＮＯ，具有更大的神经毒性。大量实验发现脊椎　

信使分子和细胞毒性分子，一方面它作为一种神经递质和免疫　

动物的小梁网、睫状肌、虹膜、脉络膜和视网膜都有ＮＯＳ的分　

布，并证实人的视网膜神经细胞、视网膜色素上皮细胞、脉络膜、　

【基金项目】河北省唐山市科技局课题（编号：１０１５０２０４Ａ一２８）。　

血管周围的神经纤维、睫状突、虹膜、球结膜和视神经同样有　

【作者简介】胡丽荣（１９６４一），女，本科，副主任医师。主要研究方向：视　

ＮＯＳ的分布。在正常视网膜中ＮＯＳ分布于神经节细胞、内核层　

神经损伤。　

（ｉｎｎｅｒ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｌａｙｅｒ，ＩＮＬ）、光感受器的内节，但ｉＮＯＳ表达阴性。　

华北煤炭医学院学报２０１１年ｌ１月第１３卷第６期Ｊ　Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１１　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１３（６）　．７６７．　

研究表明，在Ｗｉｓｔａｒ大鼠正常视网膜中，ｉＮＯＳ表达为阴性，在视　

神经损伤后１ｄ，视网膜节细胞层（ｇａｎｇｈｏｎ　ｃｅｌｌｌａｙｅｒ，ＧＣＬ）及ＩＮＬ　

层即可见ｉＮＯＳ阳性的细胞。随着损伤时间的增加，ｉＮＯＳ有逐　

［４］Ｑｕｉ／ｇｅｙＨＡ，Ｍｅ　Ｋｉｎｎｏｎ　ＳＪ，ＺａｃｋＤＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ　ａｘｏｎａｌｔｒｔｕｌ８．　

ｐｏｒｔ　ｏｆ　ＢＤＮＦ　ｉｎ　ｒｅｔｉｎａｌ　６０—３４６６．ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｅｅｎｓ　ｉｓ　ｂｌｏｃｋｅｄ　ｂｙ　ａｃｕｔｅ　

ＩＯＰ　ｅｌｅｖａｉｔｏｎｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ０ｐｈｔｈｌａｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ，２０００，４１（１１）：３４　

［５］Ｃｈｉｅｒｚｉ　Ｓ，Ｓｔｅｒｔｔｏｉ　Ｅ，Ｃｅｎｎｉ　ＭＣ，ｅｔ　１ａ．ｏｒ，ｔｉｅ　ｎｅｖｒｅ　ｃｒｕｓｈ：ａｘｏｎａｌ　ｅｒ—　

ｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ　ａｎｄ　ｂｃｌ一２　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｅ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏ￣ｃｉ，　

１９９９，１９（１９）：８３６７　

渐增多的趋势，到损伤后１４ｄ，ｉＮＯＳ阳性细胞的面密度比损伤后　

１ｄ明显增多（Ｐ＜０．０１）。Ｈｕ等¨’－１９］研究表明，在视神经创伤　

或缺血后视网膜ＧＣＬ及ＩＮＬ层可见ｉＮＯＳ阳性细胞，主要为小　

胶质细胞和Ｍｕｌｌｅｒ细胞。所以ｉＮＯＳ是引起体内ＮＯ过量产生　

的主要基础，大量的ＮＯ造成细胞损伤甚至死亡，可以说ｉＮＯＳ　

的诱导合成是神经损伤的关键。　

４氨基胍（ＡＧ）　

［６］Ｋｅｒｒｉｇａｎ　ＬＡ，ＺａｃｋＤＪ，ＱｕｉｇｌｅｙＨＡ，ｅｔａ１．ＴＵＮＥＬ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　

ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｏｐｅｎ—ａＩ１ｇｌｅ　ｇｌａｕｃｏｍａ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，　

１９９７，１１５（８）：１０３１　

［７］　彭玉豪，李和平．Ａｂｂｏｔ　Ｆ．ＣＬＡＲＫ．青光眼性视网膜神经节细胞凋　

亡的病理机制［Ｊ］．中华眼科杂志，２００４，４０（７）：４９５　

［８］Ｌｅｖｉｎ　ＬＡ，Ｌｏｕｈａｂ　Ａ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａｎｔｅｉｒｏｒ　ｉｓ—　

氨基胍为无毒小分子物质，是一类具有亲核作用的肼化物，　

基本的化学结构为ＨＮ—ＮＨ—Ｃ—ＮＨ，在结构上与ＮＯ的合成　

底物Ｌ一精氨酸相似。多数ＮＯＳ抑制剂为非选择性抑制剂，可　

同时抑制３种ＮＯＳ，不但抑制了具有病理作用的ＮＯＳ的产生，　

同时抑制了具有生理作用的ｅＮＯＳ。而ＡＧ对ｉＮＯＳ有选择性抑　

ｃｈｅｍｉｃ　ｏｐｔｉｃ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９９６，１１４（４）：４８８　

［９］Ｃａｓｔｅｇｎａ　Ａ，Ｔｈｏｎｇｂｏｃｎｋｅｒｄ　Ｖ，Ｋｌｅｉｎ　ＪＢ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ—　

ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ￣ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，　

２００３，８５（６）：１３９４　

制作用¨　－１９］。Ｃｏｒｂｅｔｔ等¨　－２１］于１９９２年首次报道了它具有高　

选择性抑制ｉＮＯＳ的作用，是近年研究较多的ｉＮＯＳ抑制剂，较非　

选择性的ＮＯＳ抑制剂Ｎ一单甲基一Ｌ一精氨酸（Ｌ—ＮＭＭＡ）对　

［１０］Ｃａｌａｂｒｅｓｅ　Ｖ，ＳｅａｐａｇｎｉｎｉＧ，ＲａｖａｇｎａＡ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｓｕｐｒｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｉｏｌ　ｈｏ－　

ｍｅｏｓｔｓｉｓａ　ａｎｄ　ｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅ　ｓｔｅｓｓ　ｉｒｎ　ｔｈｅ　ｅｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　

ｗｉｔｈ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ａ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｒｕｌｅ　ｏｆ　ａｅｅｔｙｌｃ—　

ｉＮＯＳ的抑制作用强７倍，ＡＧ的这种特性，不仅减少视神经损伤　

后ＲＧＣｓ的凋亡，同时还保护了具有生理作用的ｅＮＯＳ。对视神　

经损伤后ＲＧＣｓ保护性作用机制主要有：①与ｉＮＯＳ催化部位的　

血红素铁可逆性结合，从而改变其活性基团的构象　“　，使ｉＮ—　

Ｏｓ失活，因为ＡＧ也以这种方式失活其他含铁或含铜酶。Ｂｒｙｋ　

等从分子机制角度研究了ＡＧ的作用原理，发现ＡＧ通过在活性　

位点与血红素残基共价结合，并将被修饰的亚铁血红素残基以　

ａｒｎｉｔｉｎｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　Ｒｅｓ，２００３，２８（９）：１３２１　

［１Ｉ］Ｂｒｏｗｎ　ＧＣ，Ｂａｌ—Ｐｒｉｃｅ　Ａ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　

ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ，ｇｌｕｔａｍａｔｅ，ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００３，２７　

（３）：３２５　

［１２］赵昱．ＮＯ／ＯＮＯ０在局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用及其机　

制研究［Ｄ］．石家庄：河北医科大学，２００３，２００４，２００１　

［１３］Ｌｅｅ　ＥＪ，Ｋｉｍ　ＫＹ，Ｇｕ　ＴＨ，ｅｔ　１ａ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｓ　ｅｘ－　

ｐｅｒｓｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｘｏｔｏｍｉｚｅｄ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｒｅｔｉｎａ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　

Ｒｅｓ，２００３，９８６（１—２）：１７４　

共价键结合于蛋白的活性位点而对ｉＮＯＳ起抑制作用。②ＡＧ　

除在蛋白质水平对ｉＮＯＳ起明显抑制作用外，还可明显抑制ｉＮ．　

ＯＳｍＲＮＡ的表达，这与Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等　卜驯学者研究结果相似。　

③ＡＧ酰肼集团与不同的内源性羟基代谢产物和潜在有害的醛　

结合。ＡＧ可通过抑制ｉＮＯＳ表达进而抑制ＮＯ的释放　Ｊ，并　

对ｉＮＯＳ的抑制作用具有持续性，对周围神经系统的神经有保护　

性作用。＠ＡＧ还可以产生大量自杀产物来抑制ｉＮＯＳ。与非　

选择性ｉＮＯＳ抑制剂比较，ＡＧ在抑制ｉＮＯＳ病理性表达的同时，　

很大程度上保留了构成型ＮＯＳ的生理功能　

剂，被广泛应用于ＮＯ相关研究中。　

５展望　

［１４］Ｙａｙｌａｋ　Ｆ，Ｃａｎｂａｚ　Ｈ，Ｃａｇｌｉｋｕｌｅｋｃｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉ－　

ｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ（ｉＮＯＳ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｒｕｘｉｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉ—　

ｍｅｎｔｌ　ｈｅｐａｔａｉｃ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｉｏｐｏｌｐｙｓａｃ—　

ｃｈａｒｉｄｅ：ｔｈｅ　ｕｒｌｅ　ｏｆａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　ｓｕ　Ｒｅｓ，２００８，１４８（２）：２１４　

［１５］Ｋｅｅｂｅｆｌｅ　ＰＤ，Ｂａｌｌ　ＡＫ．Ｎｉｔｉｒｃ　ｏｉｘｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｄｅｌａｙｓ　ａｘｏｎａｌ　

ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ａｘｏｔｏｍｉｚｅｄ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９　，１５８（２）：３６６　

［１６］Ｎｅｕｆｅｌｄ　ＡＨ，Ｓａｗａｄａ　Ａ，Ｂｅｃｋｅｔ　Ｂ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｉｒｃ—ｏｉｘｄｅ　ｓｙｎ－　

ｔｈａｓｅ　２　ｂｙ　ａｍｉｎｏ—－ｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ｎｅｕｒｕｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｔｒｉｎａｌ　ｇａｎ—　

。但确切机制　

仍不十分明了。ＡＧ是目前发现的一种安全有效的ｉＮＯＳ抑制　

ｌｇｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｇａｕｃｏｍａ［Ｊ］．Ｐｒｃｃ　Ｎａｌｉ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　

ＵＳＡ，１９９９，９６ｆ　１７）：９９４４　

［１７］Ｎｅｕｆｅｌｄ　ＡＨ，Ｄａｓ　Ｓ，Ｖｏｒａ　Ｓ，ｅｔａ１．Ａ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｆ　ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　

ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｓ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　

视神经损伤的机制是相当复杂的，ＮＯ在神经损伤中的作　

用正日益受到关注。已有实验证实，ＮＯ在颅脑损伤缺血及高　

ｇｌａｕｃｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ｇｌａｕｃｏｍａ，２００２，１１（３）：２２１　

［１８］Ｂｙｕｎ　ＪＳ，Ｌｅｅ　ＳＨ，Ｊｅｏｎ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｋａｉｎｉｅ　Ａｃｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　

Ｄｅａｔｈ　ｉｓ　Ａｔｔｅ—－ｎｕａｔｅｄ　ｂｙ　Ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｂｕｔ　Ａｇｇｒａｖａｔｅｄ　ｂｙ　Ｌ—－　

眼压后的视神经损伤中起重要作用。ＡＧ作为高选择性、高效、　

低毒的ｉＮＯＳ抑制剂对受损神经有保护性作用。ＮＯ在视神经　

损伤中的作用及ＡＧ对受损视神经的保护性作用，我们正在进　

行实验观察，希望能为临床视神经损伤的治疗提供一新思路。　

有关ＡＧ的给药时间、给药剂量、体内代谢特点及毒性作用等等　

尚需进一步观察、研究。　

参考文献　

［１］黄厚斌，马志中，张卯年．大鼠视神经部分损伤后视神经纤维再生　

的形态学观察［Ｊ］．中华眼科杂志，２００６，４２（３）：２５１　

ＮＡＭＥ　ｉｎ　Ｍｏｕｓｅ　Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］．Ｋｏｒｅａｎ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　

２００９，１３（４）：２６５　

［１９］Ｋｌｃｋｏｅｒ　Ｎ，Ｃｅｌｌｅｒｉｎｏ　Ａ，Ｂａｈｒ　Ｍ．Ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃｌａ　ｓｃａｖｅｎ￣ｎｇ　ｎｄ　ａｉｎｈｉｂｉ—　

ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｔｏｐｈｉｅ　ｅｆｒｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｂｒａｉｎ　

—－

ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｎ　ａｘｏｔｏｍｉｚｅｄ　ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｖｉ・－　

ｖｏ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９８，１８（３）：１０３８　

［２０］Ｄｕ　Ｙ，Ｓａｒｔｈｙ　ＶＰ，Ｋｅｒｎ　ＴＳ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＮＯ　ａｎｄ　ＣＯＸ　ｐａｔｈｗａｙｓ　

ｉｎ　ｅｒｔｉｎａｌ　ｃｅｉｌｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｌｇｕｃｏｓｅ　ａｎｄ　ｒｅｔｉｎａ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｒｔｓ　

［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｇｕｌ　Ｉｎｔｅｇｒ　Ｃｏｍｐ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８７（４）：７３５　

［２１］胡博，詹汀华，崔华雷，等．氨基胍对大鼠肠缺血再灌注损伤的　

［２］Ｋａｕｓｈｉｋ　Ｓ，Ｐａｎｄａｖ　ＳＳ，Ｒａｍ　Ｊ．Ｎｅｕｒｕｐｍｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｇｌａｕｃｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　

Ｐｏｓｔｇｒａｄ　Ｍｅｄ，２００３，４９（１）：９Ｏ　

［３］Ｑｕｉｇｌｅｙ　ＨＡ，Ｎｉｃｋｅｌｌｓ　ＲＷ，Ｋｅｒｒｉｇａｎ　ＬＡ，ｅｔ　８１．Ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇ／ｉｏｎ　ｃｅｌｌ　

ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉ—ｍｅｎｔａｌ　ａＩｌｃｏｍａ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ａｘｏｔｏｍｙ　ｏｃｃｕｒｓ　ｂｙ　ａｐｏｐｔｏ—　

保护作用［Ｊ］．临床儿科杂志，２００６，２４（８）：６８９　

［２２］刘瑞春，王为华，王小娟．诱导型一氧化氮合酶及氨基胍在脑缺血　

ｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ　Ｏｐｈｔｈｌａｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ，１９９５，３６（５）：７７４　

再灌注损伤中的作用［Ｊ］．脑神经杂志，２００２，１０（６）：３８１　

・

７６８・　华北煤炭医学院学报２０１１年ｌ１月第ｌ３卷第６期Ｊ　Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１１　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，１３（６）　

Ｅｆｆｅｃｓｔ　ｏｆ　ＳＴＡＴ一１　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｅｉｈｌｄ　Ｎｉｔｒｉｃ　Ｏｘｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈａｓｅｌ［Ｊ］．Ｔｈｅ　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７５（１４）：１１１８　

［２３］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｎ，Ｈｏｒｉｎａｋａ　Ｓ，Ｍｉｒａ　Ｓ，ｅｔ＆１．Ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｍｉｔｏ－　

ｇｃｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ａｎｄ　

ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｉｎ　ｆａｉｌｉｎｇ　ｈｅａｒｔｓ　ｏｆ　ｓａｌｔ——ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｈｙｐｅｒｔｅｎ‘　

［２６　３张岩，张新日．糖皮质激素和氨基胍对机械通气致大鼠急性肺　

ｓｉｖｅ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００２，２０（１２）：２４７５　．　

损伤组织诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮的干预作用［Ｊ］．山西　

医药杂志，２００８，３７（２）：１０１　

［２４］Ｓｔａｄｌｅｒ　Ｋ，Ｊｅｎｅｉ　Ｖ，Ｓｏｍｏｇｙｉ　Ａ，ｅｔ　１ａ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉｌａ　ｅｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａｍｉｎｏｇｕａｎｉ—　

ｄｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｄｉｂｅａｔｅｓ　Ｍｅｔｂａ　

Ｒｅｓ　Ｒｅｖ，２００５，２１（２）：１８９　

［２７］杨益民，王民，赵光辉．氨基胍对骨关节炎软骨细胞诱导型一氧　

（２０１１一ｏ４一Ｏ６收稿）（王一伊编辑）　

化氮合酶的影响［Ｊ］．山西医学杂志，２００７，３６（１１）：１４６９　

［２５］Ｙｕ　Ｚｈｕ，Ｇａｒｅｔｈ　Ｊ，Ｓｈｉｇｅｋｉ　Ｔ，ｅｔ　１ａ．Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　Ｃａｕｓｅｓ　Ｎｅｕ—　

ｏｉｎｆｒｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｎｄ　Ｎｅｕｒａｏｎａｌ　Ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　Ｄｏｒｓａｌ　Ｒｏｏｔ　Ｇａｎｇｌｉａ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　

原发性胆管细胞型肝癌诊治进展　

袁红利　

（陕西省扶风县人民医院

［关键词］　原发性胆管细胞型肝癌诊治　

陕西扶风

瘤。　

７２２２００）　

［中图分类号］　Ｒ　７３５．７［文献标识码］Ａ　

［文章编号］１００８—６６３３（２０１１）０６—７６８—０３　

２病理学分型　

目前最普遍的是日本肝癌协会提出的分类方法，该方法对　

ＣＣ的大体外观、生物学行为、生长特征均做了描述，有助于放射　

原发性胆管细胞型肝癌（ｃｈｏｌａｎ￣ｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＣ）是仅次于　

学解释、临床优化治疗方案以及判断预后，被认为是目前最合理　

肝细胞性肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅＵｕｌａｒ—ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的第二大原发　

的分类方法。根据肉眼分类，ＣＣ可分为肿块型、胆管周围浸润　

性肝癌，占肝脏原发恶性肿瘤的５％～３０％…。ＣＣ缺乏特异性　

型、胆管内型和肿块加胆管周围浸润型（混合型）。①肿块型：　

影像学表现和血清学检查，导致ＣＣ术前诊断十分困难，诊断符　

病理大体观肿块型呈质硬灰白色，浸润性生长。由不同分化程　

合率低。根治性手术切除是胆管细胞癌最佳的治疗方法，但是　

度的管状结构形成导管及致密的纤维基质组成，边缘不规则，边　

许多患者一经诊断，病变已进入晚期，肿瘤常无法切除，根治性　

界清楚无包膜，周围常有卫星结节。该型ＣＣ常见，多发生于外　

手术切除率仅为１２％［２　３，预后很差。近半个世纪以来，全球ｃｃ　

周小胆管，向外穿透血管壁后呈膨胀性生长形成结节状肿瘤，也　

发病率有明显的上升趋势。美国的一项调查结果显示，从１９７６　

可通过淋巴管侵犯Ｇｌｉｓｓｏｎ鞘。生物学行为和ＨＣＣ相似，易侵　

年到２０００年，发病率增加了１倍，为０．７１／１０万　。　

１原发性胆管细胞型肝癌的病因　

原发性胆管细胞型肝癌病因还不明确，目前的研究发现可　

犯门静脉分支，发生肝内转移。黏液腺癌罕见，以胆管内分泌大　

量黏液为特点，也称胶样癌，产生黏液的ＣＣ相对预后较好。②　

胆管周围浸润型：大体观为灰白色硬化结节，呈伸长的、针状或　

能与下列因素关系密切：①胆管结石。这在西方国家非常少　

树枝状，胆管壁不规则增厚，管腔部分狭窄甚至完全闭塞。多发　

见，而在亚洲相当普遍。在日本，有６％一１８％手术的ＣＣ患者　

生于较大的肝内胆管，沿胆管壁经门管区Ｇｌｉｓｓｏｎ鞘的神经和神　

同时发现有肝内胆管结石，在中国台湾则高达７０％。我国一项　

经周围间隙向肝门方向扩散，易侵犯周围肝组织，包绕大的血　

调查显示，约１／３的ＣＣ患者合并胆管结石。②ＨＢＶ／ＨＣＶ感　

管，发生肝门淋巴结转移。③胆管内型：大体观为扩张胆管内　

染。日本有学者对６００例ＨＣＶ患者随访０—１８．５年，平均７．２　

乳头状或颗粒状肿瘤，有时很像瘤栓。该型较少见，多发生在近　

年，ＣＣ的发病率为０．３％，高于当地普通人群的１０００倍。我国　

肝门的较大肝内胆管，易产生粘液，并可沿黏膜层形成多发肿　

的ＣＣ患者ＨＢＶ的感染率高达４８．４％，ＨＣＶ仅为２．９％，提示在　

我国ＨＢＶ是ＣＣ发生的主要原因。这是由于西方国家多为　

瘤，预后相对较好。④混合型：肿块并胆管周围浸润型是最常　

见的混合类型，兼有肿块型和胆管周围浸润型的生长方式和形　

ＨＣＶ感染，而我国则是主要是ＨＢＶ感染Ｌ２　Ｊ。③寄生虫感染，包　

态特征，预后最差。组织学分类可分为腺癌（乳头状腺癌、黏液　

括麝猫后睾吸虫和华支睾吸虫。麝猫后睾吸虫是ＣＣ的确定致　

腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌）、腺鳞癌、鳞状细胞癌和小细　

病因素。麝猫后睾吸虫流行的国家（泰国、老挝等）ＣＣ的发生率　

胞癌，其中腺癌最常见，约占９０％。根据肿瘤组织分化程度可　

高，泰国ＣＣ的发生率最高（８７／１０万）。华支睾吸虫感染主要流　

分为高分化、中分化、低分化和未分化。ＣＣ主要以高分化和中　

行于中国，朝鲜等地。④纤维性多囊肝、胆总管囊肿和卡罗利　

分化为主，低分化较少，未分化罕见。肿块型以中低分化癌居　

综合征（先天性肝内胆管扩张症）等。增生一发育不良一癌变　

多；胆管周围浸润型则大多为高分化癌，其内含有丰富的纤维组　

这一顺序性变化在胆管致癌作用中很明显，被认为是ｃｃ的癌　

织，管内生长型大多为恶性程度较低的乳头状腺癌。　

前病变或是临界病变。⑤原发性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ　ｓｃｌｅｒｏｓ－　

３临床表现　

ｉｎｇ　ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＳＣ）。在ＰＳＣ诊断后第１年内有３７％的患者将　

原发性胆管细胞型肝癌缺乏特征性的临床表现，最常见的　

发展成胆管癌，以后随时间的延长癌变的发生率增加。ＰＳＣ合　３大症状是腹痛、贫血和体重减轻，黄疸的发生率很低。肝脏代　

并溃疡性结肠炎是最确切的危险因素之一。⑥化学致癌物。暴　

偿功能好的患者，即使疾病已经发展到晚期，也没有明显的症　

露二氧化钍（早期使用的造影剂）与胆管癌的发生强烈相关，其　状，往往是在体检中意外发现肝脏病变。我们的２０例ＣＣ患者　

危险性比普通人群增加３００倍。⑦其他可能的病因还有酒精性　

中有４０％为意外发现。肝功检查中ＡＬＴ、ＡＳＴ对ＣＣ的诊断帮　

肝病、非特异性肝硬化、糖尿病、炎症性肠病。上述致病因素均　助不大，ＡＬＰ、ＧＧＴ升高可能反映了肿瘤造成的局部胆管引流障　

对ＣＣ的诊断有很好的预示作用。ＣＡ１９—９是目前最常用的　

可导致胆管的慢性炎症，引起上皮细胞死亡、增殖进而发生肿　

碍，