2024年5月27日发(作者：)

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・综述・

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ｓＲＡＧＥ与糖尿病及其并发症

苏旭东

田亚强

张光珍

【摘要】

晚期糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）与其受体（ＲＡＧＥ）在糖尿病及其并发症的发生、发展中起

重要作用。缺少胞内区的ＲＡＧＥ称为可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）。其可阻断配体与ＲＡＧＥ的结合。糖尿

病患者ｓＲＡＧＥ水平明显降低，而他汀类、噻唑烷二酮类、血管紧张素转换酶抑制剂等药物可以提高血

清ｓＲＡＧＥ水平。对ｓＲＡＧＥ的进一步研究有可能为糖尿病及其并发症的治疗提供新的药物。

【关键词】

糖尿病；可溶性晚期糖基化终末产物受体；糖尿病并发症

ｓＲＡＧＥ，ｄｉａｂｅｔ鹤蚰ｄ

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晚期糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）是指蛋白质、脂质白酶的介导下进行的，如ＡＤＡＭ—１０（Ａ

ｄｉｓｉｎｔｅ酣ｎ

或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与

ａｎｄ

ｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａ∞ｌＯ）以及基质金属蛋白酶－９旧１。

葡萄糖及其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加

但这一过程并未得到公认。（２）ｓＲＡＧＥ由ＲＡＧＥ

成物。ＡＧＥｓ受体（ＲＡＧＥ）广泛存在于单核一巨噬细ｍＲＮＡ选择性剪接产生¨Ｊ。该剪接变异体在第３外

胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、肿瘤细

显子３’端拼接部位切除第２内含子，导致４２个核苷

胞、星形胶质细胞、Ｔ淋巴细胞等细胞表面，在糖尿

酸缺失，在５’端拼接部位切除第７内含子，使第７外

病及其并发症的发生、发展中有重要作用…。仅有

显子２９个核苷酸延伸，外显子８移位，大多数学者

胞外区的ＲＡＧＥ称为可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ），其具

认为这一过程为ｓＲＡＧＥ的主要来源。

有与ＡＧＥｓ结合的能力，但是由于缺乏胞内区，无法

２

ｓＲＡＧＥ与糖尿病

完成细胞内的信号转导，与ＡＧＥｓ结合后可阻断其

糖尿病患者以及糖耐量异常者体内ｓＲＡＧＥ水

与全长ＲＡＧＥ结合，从而减轻体内的氧化应激反

平明显低于健康人群；ｓＲＡＧＥ水平与代谢综合征相

应。现将ｓＲＡＧＥ与糖尿病及其并发症关系的最新关指标如血压、体重指数、腰臀比、血清甘油三酯水

进展作一综述。

平和胰岛素抵抗呈负相关ＨＪ。ｓａｎｔｉｌｌｉ等∞１证实，与

Ｉ

ｓＲＡＧＥ的来源

正常人群相比，高胆固醇血症患者的血清ｓＲＡＧＥ水

人体ｓＲＡＧＥ的来源可能有２种：（１）ｓＲＡＧＥ从平降低，糖尿病患者及高胆固醇血症患者血清

全长ＲＡＧＥ上脱落，这一过程是在膜相关的金属蛋

ｓＲＡＧＥ水平与尿中８．异前列腺素Ｆ２ｄ（８．ｉ８０．

ＰＧＦ２ａ）以及血浆不对称二甲基精氨酸的水平呈负

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉ８８ｎ．１６７３．４１５７．２０１１．０４．ＯｌＯ

相关，提示配体・ＲＡＧＥ可能是联系内皮功能紊乱与

作者单位：２５２０００山东省聊城市人民医院内分泌科

通倌作者：张光珍。Ｅｍｉｌ：ｇｕａ“ｇｚｈｅｎｚ＠１２６．ｃｏｍ

氧化应激的桥梁。Ｔａｍ等∞１同样发现，糖尿病患者

万方数据

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血清ｓＲＡＧＥ水平降低而单核细胞表面ＲＡＧＥ表达

增加。

Ｂａｓｔａ等一１研究发现，糖尿病患者血清ｓＲＡＧＥ

水平远低于非糖尿病人群，并且与糖化血红蛋白

（Ｈｂ）Ａｌｃ、胰岛素抵抗指数、ｓ１００Ａ１２和ｃ反应蛋

白之间存在负相关；降低的ｓＲＡＧＥ水平与升高的

ｓ１００Ａ１２水平增加了心血管疾病的风险。糖尿病患

者血清ｓＲＡＧＥ水平的降低与氧化应激水平的升高

和内皮细胞功能紊乱相关；应用口服降糖药物或胰

岛素控制血糖后，血清ｓＲＡＧＥ水平升高，应用多元

回归分析发现ＨｂＡｌｃ是ＲＡＧＥ独立的相关因素¨Ｊ。

研究证实，ＲＡＧＥ及其配体在ｌ型糖尿病的发

生、发展中起重要作用。应用ｓＲＡＧＥ治疗可减少自

身免疫性糖尿病小鼠模型炎性反应因子的表达以及

Ｔ细胞在胰岛的浸润，即使在疾病的晚期同样可以

看到这种作用。对两组链脲佐菌素诱导的ｌ型糖尿

病小鼠模型进行同种异体胰岛细胞移植发现，

ＲＡＧＥ基因敲除的小鼠排异反应明显晚于对照

组一Ｊ。由此可见，ｓＲＡＧＥ有可能成为ｌ型糖尿病治

疗的一个新靶点。

ｓＲＡＧＥ与糖尿病并发症

大血管并发症是糖尿病患者致残、致死的主要

原因，其具体机制尚不明确。配体一ＲＡＧＥ系统可能

在糖尿病患者心、脑血管并发症中有重要作用。北

曼哈顿研究（Ｔｈｅ

Ｎｏｒｔｈｅｍ

Ｍａｎｈａｔｔａｎ

Ｓｔｕｄｙ）发现，拉

美裔与非洲裔人群血清ｓＲＡＧＥ水平较白人降低，而

贬临床脑血管疾病的发生率升高¨０｜。Ｌｉｎｄｓｅｙ等【ｌｌＪ

研究发现，冠心病患者血清ｓＲＡＧＥ水平下降，且与

冠心病的发病风险存在负相关。可见，ｓＲＡＧＥ可作

为反映糖尿病患者体内ＲＡＧＥ活性的指标，在心、

脑血管疾病风险的评价中起重要作用。

糖尿病微血管并发症患者血清ｓＲＡＧＥ水平明

显低于无微血管并发症的糖尿病患者¨２｜。部分学

者对此持有异议：Ｈｕｍｐｅｎ等一纠发现ｓＲＡＧＥ水平与

糖尿病周围神经病变及自主神经病变没有直接联

系。药代动力学研究显示，ｓＲＡＧＥ水平与肾脏清除

率有关；糖尿病肾病患者的血清ｓＲＡＧＥ水平较对照

组升高，ｓＲＡＧＥ水平与肾脏病变的严重程度有关；

不合并肾病的糖尿病患者血清ｓＲＡＧＥ水平低于正

常对照组，但是随着肾病的进展，ｓＲＡＧＥ水平逐渐

升高¨引。ｓｅｍｂａ等Ｈ纠发现血清ｓＲＡＧＥ、ＡＧＥｓ与肾

发现：ｓＲＡＧＥ水平可以预测糖尿病肾病的进展速

度。ＥｕＲＯＤＩＡＢ并发症前瞻研究发现１型糖尿病患

万方数据

者肾功能和血清ｓＲＡＣＥ水平呈负相关Ｈ引。

由此可见，血清ｓＲＡＧＥ水平受。肾功能的影响，

这种影响成为几个ｓＲＡＧＥ相关临床研究的一个重

要干扰因素。肾功能不全的糖尿病患者血清

ｓＲＡＧＥ水平升高是由于肾脏排泄减少还是因为机

体对于ＲＡＧＥ配体增加的一种保护作用有待于进

一步探讨。尽管终末期肾病患者血清ｓＲＡＧＥ水平

升高，然而血清ｓＲＡＧＥ水平降低可以预测其心血管

疾病的死亡率，提示ｓＲＡＧＥ可以延缓终末期肾病患

者ＲＡＧＥ介导的动脉粥样硬化¨７Ｊ。张璨等¨副发

现：应用ｓＲＡＧＥ—ＩｇＧ

Ｆｃ融合蛋白治疗可以明显减轻

糖尿病肾病大鼠模型血清肌酐、尿素氮以及尿蛋白

排泄率水平，提示ｓＲＡＧＥ对肾脏具有保护作用。

４

影响ｓＲＡＧＥ的药物

４．１他汀类药物Ｓａｎｔｉｌｌｉ等”３研究发现，高胆固

醇血症患者应用阿托伐他汀８周后血清ｓＲＡＧＥ水

平升高４１．２％，普伐他汀组仅为１．４％。２型糖尿

病患者应用阿托伐他汀后ｓＲＡＧＥ水平明显高于安

慰剂组¨９｜。辛伐他汀也有类似作用ⅢＪ。这些数据

显示：他汀类药物可以影响ＲＡＧＥ的信号转导，其

具体机制可能为他汀类药物抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶，

从而减少了活性氧的产生。

４．２噻唑烷二酮类药物Ｍａ玎【等旧¨发现罗格列

酮和吡格列酮可以减少体外人脐静脉内皮细胞

ＲＡＧＥ的表达，其机制可能为抑制核因子一ＫＢ的激

活，减少肿瘤坏死因子一仅诱导的ＲＡＧＥ表达。然

而，ＯｚＧｕｌ等旧１发现，两组２型糖尿病患者分别应

用罗格列酮、吡格列酮治疗１２周，吡格列酮组血清

ｓＲＡＧＥ水平明显升高，罗格列酮组则无统计学差

异。产生这种差异的具体机制有待于进一步研究。

４．３血管紧张素转换酶抑制剂Ｆｏｒｂｅｓ等旧。将３３

例１型糖尿病患者分为３组，分别应用安慰剂、培哚

普利、硝苯地平治疗２４个月。结果发现，培哚普利

组血清ｓＲＡＧＥ水平升高，而安慰剂组及硝苯地平组

ｓＲＡＧＥ水平下降；且培哚普利可以减少糖尿病大鼠

肾脏ＡＧＥｓ含量。血管紧张素转换酶类药物升高

ｓＲＡＧＥ的具体机制尚不明确，ＡＧＥｓ—ＲＡＧＥ系统在

糖尿病肾病的发生、发展过程中有重要的作用，

ｓＲＡＧＥ水平升高可以作为ＡＧＥｓ清除剂，减少ＡＧＥｓ

与ＲＡＧＥ的结合，延缓糖尿病肾病的进展。

ＲＡＧＥ及其配体在多种疾病的发生、发展过程

中起重要作用，而ｓＲＡＧＥ可阻断配体与ＲＡＧＥ的结

合，理论上可起到治疗或预防作用。在载脂蛋白一Ｅ

３

小球滤过率的降低显著相关。通过１２个月的随访

５应用ｓＲＡＧＥ治疗的前景

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基因缺陷的糖尿病小鼠模型中，注射ｓＲＡＧＥ可减轻

其动脉粥样硬化。笔者应用逆转录病毒载体

ｐＬＮｃｘ２构建大鼠ｓＲＡＧＥ基因的表达载体

ｐＬＮｃ）（２．ｓＲＡＧＥ，将其注射到大鼠骨骼肌可以检测

到ｓＲＡＧＥ基因的表达，并且可以减少小剂量链脲佐

菌素诱导的高脂饮食大鼠糖尿病的发生（待发表）。

由此可见，ｓＲＡＧＥ可能具有极其重要的治疗价值。

总之，ｓＲＡＧＥ在糖尿病及其并发症的发生、发

展中有重要作用，其有可能成为干预、治疗糖尿病及

其并发症的新药物。

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Ｎｅｐｈｍｌ．２００５，１６：２３６３－２３７２．

（收稿日期：２０ｌＯ．１ｌ－２０）