曲妥珠单抗

2024年1月1日发(作者：)

曲妥珠单抗

摘要：曲妥珠单抗(Trastuzumab)作为全球十大畅销药物之一，主要被用来治 疗

HER2

过表达的转移性乳腺癌、 转移性胃癌等。 本文主要针对曲妥珠单抗药品 及用途、使用该药物产生的不良反应、 它对

HER2

作用机制以及它的耐药性、 耐 药机制进行了阐述，同时，探讨了曲妥珠单抗的研发过程。

关键词：曲妥珠单抗/赫赛汀；ErbB2/HER2;耐药；作用机制

曲妥珠单抗，又名赫赛汀，是抗

ErbB2/HER2

(原癌基因人类表皮生长因子 受体

2)的单克隆抗体，为重组

DNA

衍生的人源化的抗

P185

糖蛋白单克隆抗体， 属lgG1抗体，含人的框架区以及能与

HER2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补 决定区，人源化部分占

95％，鼠抗部分占

5％。

曲妥珠单抗的商品名为赫赛汀，英文为

注射用曲妥珠单抗，英文名字为

Hercepti n，其商品形式的通用名为

Trastuzumab,其药品规格为440mg

(20ml)

/

瓶，本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末

440mg,为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成 溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为

21mg/mL。溶剂为配套的灭

菌注射用水，其中含

1.1%苯乙醇作为防腐剂，为无色液体。市场销售曲妥珠单 抗的赋形剂一般为L-盐酸组氨酸、L-组氨酸、a a双羧海藻糖、聚山梨醇酯等

[1]

。曲妥珠单抗冻干粉状态的商品的有效期为

3年，一般要在2-8r下贮存。它 在使用时用配套提供的注射用灭菌水溶解， 配好的溶液在2-8

r冰箱中可稳定保

存

28

天；若用含

0.9％NaCl

配好的赫赛汀输注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中

2-8

r条件下稳定保存24小时；30

r条件下，稀释后的赫赛汀液最长可稳定保 存

24

小时；但由于稀释后的赫赛汀不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液 最好保存在2-8

r冰箱内，但是，曲妥珠单抗的溶液最好现配先用，不宜长时间 放置1

。

好很多。

1.1

曲妥珠单抗单独使用

曲妥珠单抗主要用于治疗

HER2

过度表达的转移性乳腺癌， 作为单一药物治 疗已接受过

1

个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。

1

曲妥珠单抗的药品用途

[2]

大量研究表明，曲妥珠单抗主要用于转移性乳腺癌以及转移性胃癌等的治

该药品还常用作乳腺癌辅助治疗药物， 适用于接受了手术、 含蒽环类抗生素 辅助化疗和放疗（如果适用）后的

HER2

过度表达乳腺癌的辅助治疗。

1.2

与其他药物联合使用 赫赛汀与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 该药品也可与卡培他滨或

嘧啶和顺铂辽河使用治疗转移性胃癌，

5-氟尿适用

于既往未接受过针对转移性疾病治疗的

HER2

过度表达的转移性胃腺癌或胃食 管交界腺癌患者。需要注意的是曲妥珠单抗只能用于

HER2

过度表达的转移性胃

J t=r"

癌患者。

1.3

曲妥珠单抗的用法与用量

[1]对于转移性乳腺癌来说，初次负荷剂量建议初次负荷量为

4mg/kg，90

分钟

内静脉输入。 应观察病人是否出现发热、 寒战或其它输注相关症状。 停止输注可 控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量建议每周用量为

2mg/kg。

如初次负荷量可耐受，则此剂量可于

30

分钟内输完，维持治疗直至疾病进展。

对于转移性乳腺癌的辅助治疗来说，在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治 疗。曲妥珠单抗的给药方案为

8 mg/kg

，初始负荷量后接着每

3

周

6 mg/kg

的 维持量，静脉滴注约

90

分钟。共使用

17

剂（疗程

52

周）。

对不同患者进行相应的剂量调整， 对发生轻至中度输注反应患者应降低输注 速率；对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注； 对发生严重和危及生命的 输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。

临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。 在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中 患者仍可继续使用本品， 是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。 请勿静推 或静脉快速注射。

2

不良反应以及应对策略

[2-4] 2.1

单独应用曲妥珠单抗引起的不良反应

有实验研究单独应用曲妥珠单抗治疗

213

例

HER-2

阳性表达患者不良反应 发生率大于等于

5%，可表现在整体、心血管、消化、代谢、肌肉骨骼、神经系 统、呼吸、皮肤等方面。

2.2

曲妥珠单抗联合其他化疗药品引起的不良反应 使用曲妥珠单抗和一种蒽环类药(阿霉

素或表阿霉素)加环磷酰胺

AC

或紫 杉醇，两种化疗方案的不良反应发生率 =10%，且本药加化疗组明显高于单用

化疗组的不良反应(P三0.05)。主要的不良反应有引起心脏毒性、 血液毒性、肝 肾毒性。

2.3

心脏毒性

心脏毒性是曲妥珠单克隆抗体治疗最为常见的不良反应， 其原因在于心肌细 胞上亦有大量的HER2受体。出现心脏毒性的主要表现为心功能不全以及心率异 常的体征和症状，如心悸、胸闷、心动过速、心律失常等，严重时可以出现呼吸 困难、 端坐呼吸、肺水肿、

S3

奔马律或射血分数降低。预防及治疗措施： (1) 用药期间给予心电监护至输液完成后

1

h;(2)发生轻微反应，如心悸、 心动

过速等可给予心得安对症治疗， 出现严重症状应立即停药， 并采取相应抢救措施， 床旁常规备吸氧等急救设备和药品; (

3) 曲妥珠单克隆抗体治疗前

120 mi n

开 始给予营养心肌药物，如心肌极化液;(

4)每次治疗前或间隔

1

次应检查心肌 酶谱、心电图、超声心动图

+心功能等，重点监测LVEF的变化，LVEFC 50沁 考虑停药。

2.4

过敏

任何药物治疗均可能出现过敏反应， 曲妥珠单克隆抗体作为一种人源化单克 隆抗体也不能例外。 曲妥珠单克隆抗体过敏的主要表现为皮肤瘙痒、 皮疹，严重 时可以出现哮喘、喉头水肿、呼吸困难等。预防及治疗措施：(

1)曲妥珠单克

隆抗体治疗前

30 mi n

可预防性给予口服抗组胺药物;(

2)用药过程中出现轻 度或中度过敏症状， 则根据需要使用抗组胺药物或肾上腺皮质激素治疗， 如能控 制病情则可继续使用曲妥珠单克隆抗体;(

3)出现严重并发症时立即停药，进 行抢救。

2.5

输液相关反应

与其他单克隆抗体一样，曲妥珠单克隆抗体治疗较易出现输液反应。一 般在首次用药时出现，常见为寒战和（或）发热，其他包括疼痛、咳嗽、头晕、 乏力等。这些症状通常为轻度到中度， 再次输注少有发生。 预防及治疗措施：（1） 治疗期间每间隔

1 h

测体温

1

次；（

2）出现寒战、高热时，立即停药，卧床 休息，给予物理降温， 必要时给予解热镇痛药物或肾上腺皮质激素对症治疗， 并 予补液支持； （3） 出现疼痛、头晕症状，予卧床休息，并给予解热镇痛药物口 服缓解症状；（

4）出现皮疹症状，可给予抗组胺药物或激素治疗。

2.6

肝脏和肾脏毒性

与其他药物一样， 曲妥珠单克隆抗体也是通过肝脏代谢， 然后经肾脏排出体 外。所以，在这个过程中可能造成肝肾功能的损伤。 其主要表现为检测肝肾功能 时转氨酶、肌酐、尿素氮等指标异常，但较为少见；肝大、 黄染、 尿少、水肿 等严重症状更是罕见。预防及治疗措施： （1）监测肝肾功能；（

2）曲妥珠单克 隆抗体治疗期间可给予保肝治疗；（

1）出现肝肾功能损伤后应积极给予保护肝 脏和肾脏的治疗，同时对症支持，症状严重时应暂停曲妥珠单克隆抗体用药。

2.7

血液毒性

与化疗药物一样， 曲妥珠单克隆抗体也具有骨髓抑制作用， 但是该作用明显 比化疗药物轻微。 曲妥珠单克隆抗体治疗后可能出现白细胞减少、 血小板减少以 及贫血，但发生概率甚低。预防及治疗措施： （1）每次用药前和用药后

24 h

监 测血常规；（

2）如出现血液毒性，针对减少的细胞种类给予相应的纠正治疗。

2.8

胃肠道症状 主要表现为恶心、 呕吐、便秘、腹泻等， 发生率明显低于化疗， 以腹泻相对常见， 一般较轻微。 预防及治疗措施： （1）每次治疗前检查大便常规和隐血试验； （2） 出现较为严重的腹泻症状时可给予蒙脱石微粉口服， 直至大便基本恢复正常， 必 要时复查大便常规；（

3）不推荐预防性止吐，出现恶心、呕吐症状后可给予中 枢镇吐药物。

2.9

感染 曲妥珠单克隆抗体治疗并发的感染可伴或不伴中性粒细胞减少，主要表现 为轻度上呼吸道或尿道感染症状。预防及治疗措施： （1）每次治疗前查尿常规；

（2）

出现症状后首先检查血常规

,

明确是否伴有中性粒细胞减少；

（ 3）

发生感 染症状一般较轻微，可给予

B内酰胺类或喹诺酮类药物口服，伴有较严重感染 时考虑静脉用药，不推荐预防性用药。

3

曲妥珠单抗的作用机制

大量研究表明，

HER-2

基因在

20%-30%的乳腺癌中存在明显扩增和过表达，

HER2

的异常表达及异常信号通路与乳腺癌的侵袭转移、 治疗抵抗及不良预后密 切相关。

3.1 HER-2

基因

HER-2 (又名

ErbB2，p185HER-2/neu)是由

C-erbB2(

HER-2/neu)基因编码的相 对分子量185KD的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜蛋白，包括胞外配 体结合区、跨膜区和具有酪氨酸活性的胞内区部分，属于表皮生长因子受体

(EGFR)家族，该家族还包括

EGFR(ErbB1/HER1)、ErbB3

和

ErbB4。其中

ErBb2

在整个家族受体活化中起了核心作用， 其高度表达与放化疗及内分泌治疗抵抗高 度相关［5,6］。该基因

主要在胚胎发育期表达，成年后在正常组织中很少表达，并 通过参与信号传导通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。

HER2

是由

HER2

基因编码的，人类

HER2

基因是定位于

17号染色体长臂

21位的原癌基因，HER2蛋白膜内段的各酪氨酸残基发生磷酸化后均能作用于特 定的信号蛋白，激活信号转导通路。这些信号转导通路包括Ras/促分裂原活化蛋 白激酶通路、PI3K/AKT/mT0R通路Janus激酶/信号转导蛋白和转录激活因子通 路及PLC-

丫通路。转导途径的异常和各种肿瘤，尤其是乳腺癌的生长及增殖密 切相关。HER1、HER3或HER4与配体结合后，通过与

HER2形成异二聚体而 激活其细胞膜内侧含有酪氨酸残基的蛋白片段，使

C

末端的酪氨酸激酶发生磷 酸化，信号通路被激活，进而参与多种细胞功能的调节，如生长、增殖和凋亡等

［7］。

3.2

曲妥珠单抗作用机制

曲妥珠单抗是

1998

年美国

FDA

批准的第一个抗

HER-2

的人源化单克隆抗 体药物，用来治疗

HER-2

高表达的转移性乳腺癌，具有独特功效。

目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面

［6,8］：

(1)抑制HER-2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二 聚体，并抑制与其它

ErbB

受体形成异源二聚体

(2)

抑制

PI3K-AKT

信号通路

:

阻止

AKT

活化，并上调细胞膜上

PTEN

蛋白 表达

;

(3)

抑制血管生成

:

抑制肿瘤血管表皮生长因子

(VEGF)

生成，诱导凝血酶 敏感蛋白-1( TSP-1)

表达，下调微血管密度

;

(4)

诱导宿主免疫应答

:

激活

NK

细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应

( ADCC)

等

;

(5)

抑制

ErbB2

胞外段被切割

:

阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域

p95

的 组成性激活

;

(6)

下调

ErbB2

表达:

诱导膜表面

ErbB2

的内吞及其在溶酶体中的降解

;

(7)

抑制

DNA

损伤修复

:

阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性

DNA

合成

(8)

阻滞细胞于G1期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27kip1pRb2/p130的积

累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶

2( CDK2)

的活性;

(9)

增加化疗药物的细胞毒性作用。

关;

5研发过程

[10]加州大学的病毒学家毕肖普于1976年发现了致癌基因，证明了癌症的根源 在于细胞的基因之中，他的研究表明，这些基因在正常状态下对正常的细胞行为 有重要功能，然而变异后可能引发癌症。人有可能通过遗传获得一个变异的导致 癌症的基因，但更多情况下，成人细胞内这些基因受内外界种种因素的影响而变 异从而引发癌症。而且科学家们发现发现鸡上的致癌基因

ERB-B由产生细胞增

长信号受体的基因变异而成，而这种变异在鸡上导致某种血癌。这一发现将细胞 增长信号与癌症研究联系起来，首次解释了致癌基因的作用机制。正常情况下， 基因精细调节细胞的生长和分裂； 一旦变异，细胞无控制地生长即导致癌症。 几 乎所有的致癌基因都是由调节细胞增长和分裂的基因变异而成。

生物科技产业也在七十年代出现的克隆技术催化下诞生了，成立于

1976年 的基因泰克通过将基因插接到细菌体内制造出人体蛋白，科学家们将合成

DNA

或人源DNA插入活细胞中，识别遗传密码，产生大量药用蛋白。

1983年，乌尔 雷奇克隆了人体的

EGFR基因，将之命名为HER-2(humane pidermal growth factor receptor-2),并鉴定了它产生的蛋白。HER-2基因也常被并称为

HER-2/NEU。

1986年，斯拉曼则将乌尔雷奇扩增出来的这些基因与他收集的肿瘤切片中萃 取出的DNA进行对照。结果发现HER-2/NEU与某种乳腺癌和卵巢癌有着联系。 研究发现，有着HER-2过度表达的乳腺癌患者大约占整个乳腺癌患者群人数的

20%到30%。乌尔雷奇和斯拉曼进一步的研究表明， 过量的HER-2/NEU基因在 培养液中可将正常的细胞转换成癌细胞；而运用某种方法将基因关闭”癌细胞 可再变回正常细胞。他们首先制备了鼠源单克隆抗体，但是这种抗体会引发人体 的免疫反应，并且随着用量的增大而剧烈。他们运用了新技术将鼠源抗体人源化， 成功的解决了免疫反应，并且使得抗体的半衰期更长。继而，再将合成的药物糖 基化，以使其发挥作用。最后，利用悬养于无菌培养基中的中国仓鼠卵巢细胞

CHO来大批发酵，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去 除程序，最后分装得到药品，并对其进行临床试验，证明人源化鼠抗确实不存在 免疫反应。

乳腺癌医疗界权威诺顿对曲妥珠单抗设计并进行了三期临床试验， 在第一期

的安全性试验中，15名患转移性HER-2/NEU阳性的乳腺癌妇女接受了人源化的 单克隆抗体和Cisplatin治疗。在癌症治疗临床实验中，阳性反应的标准测量手 段是肿瘤肿块减小至

少50%。根据这个标准，这次临床实验结果的成功率为百分 之三十。第二期关于有效性的临床实验中，

43个病人中1人被完全治愈了。人

源化抗体即使在反复的剂量注射后也没有引发免疫反应， 它也没有使得它的靶标

HER-2/NEU蛋白消失。四分之一的病人的肿瘤缩小了。过半的病人的肿瘤既没 有增大也没有缩小，对于晚期乳腺癌患者而言，这就是一个良性的反应了。因为 即使不能将癌症治愈，将其控制制约也是一种选择。

1995年，第三期临床实验

469名曾使 进行，它是FDA审核的主要评价依据。实验分三组进行：一组包括

用过标准化疗法的病人；一组包括234名化疗失败的病人；一组包括235名新诊 断的且不愿使用化疗法的转移性乳腺癌患者。临床实验结果发现，平均而言，赫 赛汀能延长病人三到四个月的生命， 减少死亡率百分之二十。百分之八的人被治 愈，百分之五十七的人有疗效反应。过度表达的EGFR受体或者来自过速的转录， 或者来自HER-2/NEU基因放大，后者可以用

FISH(fluorescenee in situ hybridizatio n)技术检测。赫赛汀抗体只能辖制基因放大引起的细胞增长。然而在 招募病人时，并未对她们的病情进行这样精细的划分， 所以必然有些病人对这个 抗体没有反应。在第三期临床实验中，研究者们还提出了对抗体疗效的一个新的 判断标准：癌症恶化时效，即指从治疗开始到转移性癌症扩散之间的一段时间。

如果使用了抗体的妇女避开复发的时间平均而言长于未使用抗体的妇女，

明抗体延迟或阻止了癌症的增长。

经测试发现赫赛汀与紫杉醇或其它一些化疗药物的综合疗法也比单独使用 抗体或单独使用化疗药物更有效。HER-2/NEU抗体不是对每一个HER-2阳性的 乳腺癌病人有用，一个原因是一部分病人的癌转移到了大脑，而赫赛汀这样大的 蛋白分子很少可能穿过血-脑屏障，所以对逃离进入大脑的癌细胞束手无策。

那么证

6小结与展望

曲妥珠单抗自1998年批准上市以来，迅速占领全球市场，成为全球十大畅 销药物之一，它在针对乳腺癌等HER2高表达引起的癌症中疗效显著，然而许多 曲妥珠单抗治疗初始有效者常在

1年内产生耐药， 加其费用高昂， 因而探讨曲妥 珠单抗的耐药机制并寻找耐药标志物及干预手段对于肿瘤治疗意义重大。目前， 基因泰克正在研究曲妥珠单抗与其他结构结合， 以期获得对

HER2

高表达引起的 乳腺癌等癌症有显著效果，并且不产生或基本不产生耐药性的复合药物。

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:

XP002614456, 1998-9-24.疗，同时，研究发现， 曲妥珠单抗与其他药物联合使用的治疗效果比单独使用要

4

耐药机制

曲妥珠单抗对

HER-2

表达阳性乳腺癌的疗效好，患者的无病生存期明显延 长，但另有将近

50%的患者对曲妥珠单抗治疗不敏感

4 * * * * [9]，并且大部分患者在经过 一年的曲妥

珠单抗治疗后，即会对其产生耐药性

癌治疗过程中的一大障碍。

曲妥珠单抗的耐药机制

[9]如下：

,曲妥珠单抗的耐药性成为乳腺

(1)

细胞表面存在

HER2

的蛋白位阻，导致赫赛汀无法有效与

HER-2

结合；

(2)

可能存在

HER-2/neu

基因突变，影响赫赛汀的疗效；

(3)

通过其它受体旁路启动

HER-2

下游的信号通路导致赫赛汀耐药；

(4) HER-2

下游

PI3K/Akt

及

Ras/MAPK

信号通路持续活化；

(5) ErbB

受体酪氨酸激酶反馈抑制物功能失调导致信号通路异常活化；

(6)

赫赛汀介导的

G1

期停滞缺失；

(7)

胰岛素样生长因子

I

型受体

(IGF-IR)

通路过度活化与赫赛汀耐药有