2024年4月29日发(作者：)
时珍国医国药2003年第14卷第11期
LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2003VOL.14NO.11
生物碱类化合物药理作用研究进展
蒙其淼,梁 洁,吴桂凡,陆 晖
(广西中医学院,广西南宁 530001)
中枢神经系统、抗
摘要:
对生物碱类化合物的药理作用研究进展进行了概述和分析。生物碱类化合物具有心血管系统、
炎、抗菌、抗病毒、保肝、抗癌等多方面的药理活性。
关键词:
生物碱类化合物; 药理作用
中图分类号:
R
285.5 文献标识码:
B
文章编号:1008-0805(2003)11-0700-03
生物碱类化合物广泛存在于自然界植物中,有多种生物学活
性。本文就其药理作用研究情况作一概述。
1 心血管系统作用
苦参碱类生物碱是以苦参碱为代表的化学结构相似的一类
生物碱,存在于豆科植物苦参、苦豆子、及广豆根中,主要包括苦
参碱(
matrine
,
Mat
)、氧化苦参碱(
oxymatrine
)、槐果碱(
sopho-
carpine
)等。大量实验研究表明苦参碱类生物碱在强心和抗心率
失常功能方面具有显著而肯定的作用,它们均能对抗乌头碱、哇
巴因、氯仿-肾上腺素、氯化钡及冠脉结扎等诱发的动物实验性心
率失常,且多为室性心率失常
[1]
。临床应用苦参治疗各种原因引
起的心率失常,发现苦参对房性、室性心率失常均有作用
[2]
。苦参
碱提高
DET
,延长
ERP
是其抗心率失常作用机制。槐果碱
(
sophocarpine
)能对抗室性心率失常,可能是通过对心脏的直接
作用及通过神经系统对心脏的间接作用。苦参碱、氧化苦参碱对
心肌表现为正性肌力作用,能使离体家兔心房和豚鼠乳头肌标
本、离体蛙心和蟾蜍心脏收缩力加强,振幅增加,并呈剂量依赖关
系。用电激动左心房实验证明,苦参碱的正性肌力作用可被Ca
6
通道阻滞剂维拉帕米显著抑制,推测其可能与激活钙通道有关。
苦参总碱还能扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,扩张离体兔
的肾及耳血管,能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间。用苦参碱50
mg/kg能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯,升高
HDL水平,降低血黏度,使血液流变学各项指标有所改善,从而
达到抑制动脉粥样硬化的形成
[3]
。
以具有心血管活性的异喹啉类生物碱为先导物,结合某些钾
通道阻滞剂的结构特征,设计合成了28个3,4—二氢和1,2,3,
4—四氢苄基/萘甲基异喹啉化合物及其有关季铵衍生物。药理实
验表明,大多数化合物具有不同程度的降压和减慢心率活性。异
喹啉母核氮原子电荷可能为影响作用于血管或心脏组织的重要
因素之一
[4]
。从茜草科钩藤植物滇钩藤中分得的四氢鸭木碱具有
舒张血管平滑肌的作用,其对兔胸主动脉平滑肌收缩的抑制百分
率达53%以上
[5]
。枳实生物碱成分能迅速显著升高大鼠血压,给
药前后比较,差异非常显著(P<0.01)
[6]
。
小檗碱主要来源于毛茛科植物黄连,其静脉注射或口服对麻
醉(犬、猫、兔)或不麻醉大鼠均可引起血压下降。在一般剂量或小
剂量时,它能兴奋心脏,增加冠状动脉血流量;大剂量则抑制心
脏,即使再增加剂量,在离体蟾蜍或猫的心脏上亦无起搏现象。降
[7]
压机制可能是直接兴奋毒蕈碱样受体。从吴茱萸中分离得到的
2-烃基取代的4(1
H
)-喹诺酮生物碱有一定的阻断钙离子通道
并抑制高钾离子引起的钙离子富集作用,从而能扩张血管
[8]
。从
中药川芎中得到的川芎嗪与阿魏酸反应合成阿魏酸川芎嗪盐,药
理实验发现两者都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用,
能使
APTT
、
TT
和
PT
延长,而阿魏酸川芎嗪盐作用强于川芎
[9]
嗪。
收稿日期:2003-03-17; 修订日期:2003-09-18
作者简介:蒙其淼(1979-),男(汉族),广西横县人,在读研究生,主要从
事药物分析工作.
普洛托品(Protopine,Pro)又名原阿片碱,是从夏天无、紫金
龙等我国广泛分布的植物中提取的一种异喹啉类生物碱,具有对
抗血小板聚集,影响血小板生物活性物质的释放,保护血小板内
部超微结构的作用。Pro对乌头碱、毒K、中枢性心肌缺血再灌
注、氯仿、苯-肾上腺等引起的心率失常有保护作用,负性频率作
用和延长有效不应期是其抗心率失常作用的基础
[10]
。甲基连心
碱(
neferine
,
Nef
)是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提
取的一种双苄基异喹啉类生物碱,对心血管具有多种作用。
Nef
能对抗乌头碱、氯仿-肾上腺素、电刺激丘脑下区诱发的心率失常
作用。
Nef
在较大剂量(6
mg
/
kg
)
iv
后,对正常血压、醋酸去氧皮
质酮盐型高压和肾性高压大鼠都有降压效应,其机制可能是通过
直接扩张血管平滑肌而起作用。Nef对离体大鼠心脏缺血—再灌
注损伤有保护作用,能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF发
生率,缩VF持续时间。Nef对电解性氧自由基损伤离体大鼠心
脏、冠脉流量减少、血管内皮细胞损伤也都具有保护作用。Nef还
具有抗血小板聚集和抗血栓的作用。对心肌收缩力,Nef具有抑
制作用,在一定剂量范围内可增加冠脉流量,为该药治疗心血管
疾病提供了实验依据
[11]
。
附子中的双酯型二萜生物碱既是毒性成分,又是有效成分,
如乌头碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用,在小剂量(未致
心室纤颤)时,就已产生抗急性心肌缺血的作用,并有明显的常压
耐缺氧作用
[12]
。贝母素丙4.2
mg
/
kg
的剂量可导致猫的血压缓
慢降低,并最终维持在较低水平。湖北贝母总碱对猫血压也有短
时中等程度的降压作用,与阿托品作用相似。贝母生物碱
FH
1
与
FH
2
具有正性肌力、负性频率和舒张血管作用。在离体血管上,
FH
1
—FH
4
均可明显对抗甲氧胺引起的血管收缩作用
[13]
。
汉防己甲素(
tetrandine
,
TET
)又称粉防已碱,是从防己科植
物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱。
TET
有明显的降
压作用,并能极显著降低高血压患者血内脂质过氧化物、血栓素
水平,极显著升高SOD、前列环素水平,降低TXB
2
/6-Keto-
PGF
1A
比值。在缺氧性肺动脉高压犬,TET能明显降低升高的肺
动脉压和肺血管阻力,并提高
CO
和氧搬运能力而对系统循环和
血气水平无明显影响。
TET
有抗心绞痛作用,能显著降低心肌耗
氧指数,是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血—再
[14]
灌注损伤的有效药物。来自石蒜科植物的生物碱同样具有心
血管系统作用。石蒜伦碱能抑制蟾蜍心脏。石蒜碱则先兴奋后抑
制,对麻醉大鼠、猫、犬及兔均有降压作用,机制为直接扩张外周
血管及抑制心脏。二氢石蒜碱可减弱肾上腺素的升压作用,因其
能阻止儿茶酚胺的释放
[15]
。
2 中枢神经系统作用
石蒜科植物生物碱加兰他敏及力克拉敏为可逆性胆碱酯酶
抑制剂,小剂量对大脑皮层及延脑内胆碱酯酶活性有较强抑制作
用,大剂量则抑制脑内胆碱酯酶活性。应用加兰他敏、二氢加兰他
敏治疗小儿麻痹后遗、重症肌无力和外伤性截瘫等病症有效,且
毒性较小。石蒜碱对小鼠及家兔有明显镇静作用,能延长巴比妥
类药物的睡眠时间,还能加强延胡索乙素及吗啡的镇静作用。石
蒜碱静脉注射或皮下注射,对人工致热家兔均有明显解热作用,
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30min后体温开始下降,90min后达最低,与氨基比林有协同作
用
[15]
。
胡椒中的胡椒碱150
mg
/
kg
有明显的对抗戊四唑惊厥作
用,使惊厥率显著降低,100,150
mg
/
kg
均有对抗电惊厥的作用,
且能明显对抗大鼠“听源性发作”。胡椒碱有明显的镇静作用,能
减少小鼠的自发性活动,对硫喷妥钠有协同作用,剂量依赖性的
延长苯巴比妥钠的催眠时间,能使苯巴比妥钠的血药浓度维持在
高水平
[16]
。蛇足石杉所含生物碱石杉碱甲和石杉碱乙具有很强
的抑制胆碱酯酶活性,临床试验石杉碱甲对治疗重症肌无力和早
老性痴呆有显著疗效,已被国际上列为第二代的乙酰胆碱酯酶抑
制剂之一
[17]
。贝母有中枢抑制作用。浙贝母碱和去氢浙贝母碱在
2mg/kg的剂量下能够减少小鼠自发活动,并能对抗咖啡因所致
的活动次数增加,与氯丙嗪有协同作用,两者还能延长小鼠戊巴
比妥睡眠时间及提高睡眠率,对小鼠腹腔注射HAc所致的扭体
反应也有抑制作用。宁国贝母碱与镇静药和解热镇痛药具有协同
作用。11种贝母总碱对氨水小鼠引咳和豚鼠引咳有非常显著的
镇咳作用,机制为抑制咳嗽中枢
[13]
。
附子生物碱也有较强的镇痛作用
[12]
。粪箕笃生物碱部分,
高、低剂量组均有镇静作用,能明显抑制
HAc
所致的小鼠扭体反
[18]
应。Pro10～40mg/kg有明显的镇痛作用,抑制小鼠自发活动,
促进戊巴比妥钠诱导的睡眠,延长睡眠时间,缩短潜伏期,主要是
通过阿片及钙机制,部分是通过肾上腺素能机制
[10]
。苦参碱类生
物碱具有镇静镇痛、解热降温等中枢抑制性作用,能明显抑制小
鼠的自主活动,与水合氯醛等中枢抑制剂有协同作用,对苯丙胺
等中枢兴奋剂则具有拮抗作用,对化学刺激和热刺激所致小鼠疼
痛反应有明显抑制作用,并能明显降低正常大鼠体温。苦参碱
ip
或
po
均能抑制酵母菌致小鼠直肠升温作用
[1]
。
3 抗炎作用
苦参生物碱有一定抗炎作用。苦参碱,氧化苦参碱及槐果碱
对巴豆油、角叉菜胶和冰
HAc
等致炎剂诱发的动物急性渗出性
炎症均有明显的拮抗作用。苦参碱不但能明显抑制小鼠腹腔毛细
血管通透性,对大鼠后足致炎后肿胀及肉芽组织增生也有抑制作
用。氧化苦参碱的抗炎机制可能与其抑制炎性细胞因子(IL-1,
IL-6,TNF-A等)的产生有关。临床上苦参生物碱的抗炎作用
在皮肤科、妇产科、内科都得到了应用。苦参碱制成阴道栓剂治疗
慢性宫颈炎,对霉菌性及滴虫性阴道炎也有疗效。苦参生物碱对
接触性皮炎,湿疹等皮肤炎性病变也有良效
[1,2]
。
黄连小檗碱用于治疗流行性脑脊髓炎、大叶肺炎、肺脓肿、滴
虫性阴道炎、皮肤感染性炎症等
[7]
。TET能抑制实验性葡萄膜
炎,显著降低眼部炎症反应,房水蛋白含量,血清免疫复合物和外
周
T
淋巴细胞转化率。
TET
还显著抑制晶体蛋白引起的家兔前
色素膜炎的发生,降低虹膜中前列腺素
E
总量抑制白细胞的渗
出,这可能与其降低细胞内钙水平,抑制炎症介质的生成有
关
[14]
。石蒜碱静脉或皮下注射对兔甲醛性及大鼠蛋清性脚肿胀
有明显对抗作用,切除肾上腺后作用消失,说明其可能与兴奋垂
体-肾上腺皮质功能有关
[15]
。
4 对平滑肌的作用
苦参碱能明显对抗组胺、乙酰胆碱兴奋气管平滑肌而达平喘
作用,机理与钙离子有关。苦参生物碱可使Ca
6
进入结合状态,游
离
Ca
6
水平下降,致使平滑肌收缩蛋白下降,平滑肌舒张。同时,
细胞内钙离子减少还能使组胺释放减少而达平喘作用
[2]
。
Pro
能
抑制高钾引起的豚鼠回肠、结肠和兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉
的收缩;去甲肾上腺素引起的兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收
缩且抑制肾上腺素和高钾的作用无选择性,机理主要是抑制细胞
内钙的释放
[10]
。贝母具平喘的作用与其松弛支气管平滑肌,减轻
气管、支气管痉挛,改善通气状况有关
[13]
。吡咯里西啶类生物碱
中的阔叶千里光碱具有平滑肌解痉作用,前苏联在临床上用于肠
绞痛,支气管哮喘,痉挛性结肠炎等
[19]
。
石蒜碱对豚鼠、兔、猫、犬的在体或离体子宫也有明显的兴奋
作用,大剂量时还能使离体子宫出现强直性收缩。此作用不能被
苯海拉明对抗。也有报道,石蒜碱对大鼠离体子宫,小剂量兴奋,
大剂量抑制。给兔静脉注射石蒜碱,可出现异常剧烈的肠蠕
动
[15]
。大多数千里光碱有兴奋子宫的作用
[19]
。从多花胡枝子干燥
叶中分离到的生物碱
Nb
,
Nb
-二甲基色胺对大鼠离体子宫有强
收缩作用
[20]
。
5 抗菌、抗病毒、杀虫作用
苦参总碱具有独特的抗柯萨基B组病毒(CVB)作用。病毒
性心肌炎模型小鼠经苦参碱治疗后存活期明显延长,有的完全治
愈,心、肝组织无病变发生。已有试用苦参碱静脉滴注治疗病毒性
[1,2]
心肌炎和病毒性肝炎。苦参生物碱对HBV有强有力的抗病
毒活性。HBV转基因鼠用氧化苦参碱治疗后,肝内HBsAg和
HBeAg的量与对照组相比均有明显下降。氧化苦参碱在人体同
样有抗HBV活性。苦参生物碱对HCV病毒亦有抑制作用
[2]
。黄
连小檗碱对革兰氏阳性和阴性细菌、原虫及各型流感病毒、新城
病毒、真菌类均有抑制作用,对钩端螺旋体在试管中有相当强的
杀灭作用。在体内外黄连小檗碱均有抗阿米巴原虫的作用,机理
在于抑制微生物
DNA
及蛋白质合成
[7]
。2-烃基取代的4(1
H
)-
喹诺酮生物碱类均有一定的抗菌作用,对金葡菌与表葡菌的最小
抑菌浓度为1.0
mg
/
ml
[8]
。
川贝母醇提物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显抑制作
用。贝母碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺
炎杆菌有抑制作用,去氢贝母碱和鄂贝定碱对卡他球菌、金黄色
[13]
葡萄球菌有抗菌活性,且鄂贝定碱作用最强。石蒜碱具有很强
的抗病毒活性,可抑制Vc的合成。约有23种合成或提取的异喹
啉类生物碱可对抗RNA携带的黄热病病毒、黄色病毒、甲种病
毒、bungaviruses及DNA携带的牛痘苗病毒。具有两个羟基和一
个六氢吲哚结构的石蒜科植物生物碱对疱疹病毒有拮抗作用,机
理为抑制细胞有丝分裂及细胞丝伸长,并抑制细胞DNA复
制
[15]
。化合物
N
-〔7-(3ö,4ö-
methylenedioxyphyl
)-2(
Z
),4
(
Z
)-
heptadienoyl
〕-
pyrrolidine
有抑制分支孢子菌属
Cladospo-
riumsphaerospermum活性(MIC=8.0Lg)。从o中分得
的6个生物碱有杀埃及伊蚊Aedesaegytii幼虫活性
[21]
。
6 保肝作用
氧化苦参碱能防治CCl
4
造成的大鼠慢性肝损伤纤维化,病
理检查及计算机图象分析发现它能抑制胶原合成,抑制肝内纤维
组织增生,大剂量治疗组(60mg/kg)作用更为明显。同时氧化苦
参碱可抑制肝组织内炎症活动,下调血清透明质酸,IV型胶原,
TNF-A水平。推测氧化苦参碱可能是通过抑制肝内星状细胞的
增殖而减缓纤维化形成
[3]
。
Pro
对
CCl
4
,硫代乙酰胺,扑热息痛造
成的肝损伤有保护作用,能降低升高的
sGTP
水平及减轻肝脏病
理损害。
Pro
能显著升高肝微粒体,细胞色素
P
450
含量及依赖
P
450
的有关酶活性,而
P
450
在机体解毒过程中起关键作用。这提示
Pro
提高肝脏解毒功能可能是其抗肝损伤作用的一个环节,通过抑制
肝微粒体药物代谢酶阻止化学物质诱导肝毒性
[10]
。
TET能显著改善肝功能,减轻肝脏病理损害程度,抑制肝脏
细胞外间质合成,可使血清Ë型前胶原,血清及肝HA明显降低,
肝内胶原沉积减少,能有效地治疗肝纤维化
[14]
。胡椒碱亦具有保
肝作用,能减轻CCl
4
及叔丁基过氧化氢腹腔注射引起的MDA
形成增加,显著降低血清中
GPT
和碱式磷酸酶水平
[16]
。
7 抗癌作用
以苦参碱和氧化苦参碱为主要成分的抗癌药吗特灵注射液,
临床上用于治疗某些呼吸系统及消化系统肿瘤,能延缓、限制恶
性胸水肿发展而减轻症状,对缓解中、晚期胃癌患者的症状和体
征同样有效。苦参生物碱的抗肿瘤作用是从多方面实现的:一是
改变细胞核酸的分子序列抑制肿瘤生长;二是诱导SGC-7901
细胞凋亡;三是抑制肿瘤转移作用
[2]
。苦参碱对P
815
肿瘤细胞亦
有直接毒性作用。临床应用槐果碱治疗恶性葡萄胎,用槐定碱治
疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌,均能取得良好效果
[1]
。从蒲圻贝
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时珍国医国药2003年第14卷第11期
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母中提取的蒲贝酮碱显示强的抗小鼠艾氏腹水癌、宫颈癌及肝癌
活性。鄂北贝母总碱对小鼠移植肝实体瘤具明显的抑制作用
[13]
。
石蒜碱既能抑制小鼠艾氏腹水癌细胞的无氧酵解,又能抑制其有
氧酵解,使癌细胞肿大溶解。石蒜碱及其盐酸盐对大鼠W-256
的生长有明显抑制作用。加兰他敏对大鼠腹水肝癌及吉田肉癌有
抑制作用。将石蒜碱进行结构改造制成的石蒜内铵(AT-1840)
不仅能抑制细胞生长,而且还能杀死癌细胞。对胃癌、卵巢癌、艾
氏腹水癌、腹水肝癌、白血病、腹水型吉田肉癌和Lewis肺癌均有
较好疗效,且无骨髓抑制等毒副不良反应。Panccratistatin对60
种人类癌细胞系均有较高专属性细胞毒作用。多花石蒜碱、小星
蒜碱和网球花定对应试的人及鼠的肿瘤细胞系表达了选择性对
抗性细胞毒作用
[15]
。三尖杉酯类生物碱也有抗肿瘤活性,主要是
通过抑制蛋白质的合成和直接干扰
DNA
代谢而发挥疗效
[22]
。从
华北白前根中分离得到两个苯骈联啶类生物碱
antofine
5-
O
-
demethylantofine
,为该植物主要的抗癌活性成分,对不同人癌细
胞株显示了较强的杀伤作用
[23]
,从三十六荡中分离出的
ty-
lophoridicineA
、
O
-
methyl
-
tylophorinidine
和
tylophorinidine
显
示出强的抗肿瘤活性
[24]
。
8 对免疫功能的影响作用
苦参生物碱具有免疫调节作用,主要是免疫抑制作用,他们
在动物体内对
T
细胞,
B
细胞和巨噬细胞的免疫功能活性均有明
显抑制作用。氧化苦参碱对人和小鼠淋巴细胞的增殖有抑制性。
苦参碱,氧化苦参碱和槐胺碱能显著抑制
T
细胞依赖的血清
SR-
BC
抗体反应。这些生物碱对
T
细胞介导的肿瘤免疫和血清溶霉
菌酶活性也有抑制作用。苦参总碱能对抗免疫抑制剂的作用,恢
复并促进受抑制的细胞产生干扰素
[1,2]
。AT-1840腹腔注射可
明显抑制ICR雌小鼠对羊红细胞引起的迟发型超敏反应,显著
降低C57/BL小鼠的胸腺重量,升高SRBC致敏的正常及带病小
鼠血清补体C
3
的含量。AT-1840还能扭转带瘤小鼠脾脏PFC
的降低,而对淋巴细胞却呈抑制作用。AT-1840对细胞免疫有
一定抑制性,但可调节带瘤小鼠部分体液免疫功能的缺陷
[15]
。雷
公藤总生物碱对小鼠体液和细胞免疫也有不同程度的抑制作用。
雷藤春碱和雷藤新碱对免疫功能的影响与环磷酰胺相似,对非特
异性免疫功能也有影响
[25]
。从雷公藤中分得一个新的倍半萜生
物碱,药理实验表明该生物碱有免疫抑制活性,并对白血病细胞
有抑制作用
[26]
。
9 毒性作用
贝母的慢性毒性实验表明,其除使动物气管及支气管有杯状
细胞增生、增多外未见其他异常,在急性毒性实验中,安徽贝母醇
提物对小鼠灌胃给药的最小致死量为40g生药/kg,相当于临床
用量的333.3倍
[13]
。石蒜生物碱有毒,误食可引起恶心、呕吐和
[15]
厌食,甚至会引起不同程度的腹泻和衰竭,最后死亡。许多吡
咯里嗪类生物碱具有抑制细胞有丝分裂,引起致突和癌变,造成
肝肾损伤等强烈的毒性
[19]
。
10 其他作用
胡椒碱对小鼠黑素细胞生长有近三倍的促进作用,可使黑素
细胞的树突增多变长
[20]
。胡椒碱可作为生物利用度增强剂使用,
在小鼠体内,其通过提高胃肠对羟苯基丁氧酮的吸收以及抑制肝
脏微粒体药物代谢酶的活性,以达到增加羟苯基丁氧酮的生物利
用度的作用,从而发挥其抗炎功效
[16]
。
苦参生物碱具有较好的抗过敏作用,对过敏性鼻炎、皮炎、湿
疹、荨麻疹等具有明显疗效。在动物实验中,氧化苦参碱对É～Ì
型过敏反应均有不同程度的抑制作用,它能有效的抑制
IgE
及其
特异性抗原引起的肥大细胞组胺释放,且肥大细胞膜流动性显著
降低
[2]
。
总之,生物碱类广泛存在自然界植物中,有着多种生物学活
性,应是今后新药开发研究中一个值得重视的资源,具有很大的
开发利用前景。
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