2024年4月17日发(作者：)

致癌的本质原理

致癌的本质原理及引发癌症的作用机理？

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肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或

序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制

基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表

达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增

生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的

扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质

化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。

1．肿瘤发生的分子生物学基础

（l）癌基因

癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在

正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种

因素激活。原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的

细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母

细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导

蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞

周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。基因水平的改变继

而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起

原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。

突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，

并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因

子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生

与DNA结合的转录因子。原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改

变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变

（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。

（2）肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进

细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突

变或缺失的方式实现的。常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，

神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和

Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜

母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于

染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产

生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。P53基因异常缺失包括纯合性缺

失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺

癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。

（3）端粒和肿瘤

端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复

制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。

实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。

（4）凋亡调节基因和DNA修复调节基因

调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起

重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错

配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基

因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合

征。

（5）多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使

细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和

两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改

变。

2．环境致癌因素及致癌机制

（1）化学致癌因素

直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如

烷化剂与酰化剂。间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨