2024年4月17日发(作者：)
•
4
•
临床眼科杂志
2021
年第
29
卷
1
期
Jouiual
of
Cimical
Ophthbmomyy
,2221
,V
o
P
29,
No.
1
•临床研究
•
前列腺素
Fa
类降眼压药物引发心血管副作用
的临床病例及其遗传相关性
李晓红
平美萱
王希振王可
张达人何芬
刘果
刘旭阳
【
摘要
】
目的
报道前列腺素
(PG)F2a
类降眼压药物引发心血管副作用的临床病例,并初探其遗传背景
。
方法
收集临床上使用
PGF2a
类药物岀现心血管副作用的原发性开角型青光眼病例,进行候选基因分析
。
结果
我们发现了
3
例滴用
PGF2a
类药物后岀现心血管副作用的病例
，
其中
9
例滴用拉坦前列腺素后岀现症状
,
1
例滴
用贝美前列腺素后岀现症状
。
拉坦前列腺素引发副作用的病例
PGF2a
受体
(FP
)
基因型变异
(
u37533O
TT
,
u3766355
CC
)
,
斯钙素
l(STCl)
基因
5
'
非翻译区基因型变异
(
u438452
TC,
j
)438453
AC
)
。
结论
患者在使用
PGF2a
类药物后可能产生心血管副作用，
其机制可能与患者的降眼压机制相关蛋白,如受体
FP
及其下游效应蛋白
STC1
的基因变异有关
。
【
关键词
】
青光眼;前列腺素
F2a
类药物;心血管系统;前列腺素
F
受体;斯钙素
1
[临床眼科杂志
,202),29：
4
]
Glaucoma
coset
with
prrstaglandin
F2a
analogt
associaten
coryiovvscular
sine
effectt
and
its
possible
genetic
medanismt
Li
XiaoPoog
1
,
Ping
Meixuan
,
Wang
Xizhen
,
Wang
KP
,
Zhang
Daren
,
H
o
Fen
,
Lin
Guo9
,
Lin
Xuy-
rg
44
.
1
Departmeot
cf
Biopharmacentics
,
West
China
School
f
Pharmacy
2
Sichuaa
University
Chengdu
614041
9
China
;
2
Shenzhen
Eye
Hospital
,
JO
wo
University
,
Shenzhen 518022
,
China
;
；
Xiamen
Eye
CePee
,
Xiamen
University
-
Xiamen
361001
,
ChtalDepaOmeni
of
OphmaOnoHpy
,
Shenzhen
Peoplen
Hospital,
Sheghen
518020
,
China
[
Abstrrct]
Objective
To
report
cases
with
prostaymsdip
F2a
(
PGF2a
)
asalops
associateP
cardiovascylaz
side
elects
and
iovestigate
the
possible
genetic
mechanisms.
Methodt
Three
paUents
with
primary
open
angle
papcome
,
who
Uveloped
significant
cardiovascylaz
effects
aftez
Wpicai
applicaUou
of
PGF2a
analogs,
were
enrolled
io
this
stuby.
ResuUs
Patients
with
cardiovascylaz
effects
induceP
by
:18000!'0
、
1
hag
genotype
vaUatiou
(
u3753330
TT
and
u3766323
CC
)
leaping
to
decreaseP
expression
of
01
—
1x5:11—
0
F
receptoz
(
FP
)
,
and
genotype
vaUatiou
(
rsl433452
TC
and
rsl433453
AC
)
io
the
3'
-2nWansmwP
reyiou
oO
stanniocalcio
1
(STC1
)
gene
,
which
leaps
to
microsatellite
DNA
031X10-.
Conclai
siont
The
cardiovascylaz
side
elects
oO
topical
PGF2a
analogs
might
be
attUbuteP
to
the
gene
mutatiou
oO
some
proteios,
which
are
iovolveP
io
the
inWaocolaz
pressure-lowering
mechanism
oO
PGF2a
analogs
,
such
as
FP
and
STC1.
【
Key
wordst
Glaucoma
;
Prostaymndio
F2a
analogs
;
Cardiovascylaz
system;
Prostaymndio
F
receptor
;
Stanniocei-
cio
1
[
J
Clin
Ophthalmol
,2021
,29
：
14]
青光眼是以眼内压
（
mwaocular
pressura
,
IOP
）
升高
、
视野缺损
、
视神经萎缩为特征的一种致盲眼
PGF9a
衍生物
，
有文献将其归为前列酰胺
，
但此种
分类尚有争议
「
T
。
目前
，
在
PGF2a
类药物治疗青
病
。
该病主要危险因素为
I0P
升高
，
因此降低
I0P
是目前治疗青光眼最有效的方法
。
前列腺素
（
pus-
taglandio
,
PG
）
F9a
类药物是目前最有效的局部降
光眼的临床实践中
，
不同患者对于不同
PGF9a
类药
物的反应在多方面表现出差异
，
包括副反应和降
IOP
效果
,
出现了
“
同药不同效
”
的情况卫
］
。
IOP
药物,主要有拉坦前列腺素
、
曲伏前列腺素和贝
美前列腺素
。
曲伏前列腺素和拉坦前列腺素是
除了眼部副作用以外,
PGF2a
类药物的全身副
作用较少
，
但也有逐渐增多的病例报道
。
Rajan
等
PGF2a
的酯前体
，
而贝美前列腺素是乙酰胺替代的
报道了
3
例青光眼患者在使用拉坦前列腺素后出现
DOI
：
12
・
3969/j
・
issn.
1006V422•2221•21•004
基金项目
：
四川省卫生和计划生育委员会科研课题
（
12PJ229
）
；
国家自然科学基金面上项目
（
81772923
）
作者单位
：
64241
成都
，
四川大学华西药学院生物技术药物学系
（
李晓红
、
平美萱
、
王可
）
；
暨南大学深圳眼科医院
（
王希振
、何芬
、
刘果
）
；
厦
门大学厦门眼科中心
（
张达人
、
刘旭阳
）
；
深圳市人民医院眼科
（
刘旭阳
）
通讯作者:刘旭阳
（
:
xliul215@
129.
com
）
临床眼科杂志
2221
年第
29
卷
1
期
Journal
P
Cimical
OphthOmPogy,
2
021
,V
c
U
29,
No.
1
・
15
・
了胸闷
、
胸部发紧的副作用
［
I0
］
；
Mdra
报道了拉坦前
列腺素引发心绞痛的病例
J
1
］
;Lee
报道了
1
例
34
岁
PCR
反应条件
：
94
七
预变性
5
min
；
然后
94
七
变性
32
s,51
~62
°C
(引物退火温度
，
部分见表
1)
退
女性患者在滴用曲伏前列腺素后出现腹部痉挛性疼
痛
［
2
］
;
George
报道了
3
例使用
PGF2
a
类药物的患
火
30
s,72
C
延伸
(
1
min/0
kb),
32
循环
；
最后
77
C
终止延伸
12
min,
并将反应产物保存于
4
C
。
五
、
测序及序列比对
者均出现了胃肠道不良反应
［
5
］
;
余曼报道的
1
例女
性患者在使用曲伏前列素和拉坦前列腺素之后均出
现恶心
、
腹痛和腹泻
，
换用贝美前列腺素后症状消
失
［
］
;我们前期也报道了使用
PGF2a
类药物出现胃
PCR
扩增产物直接送由华大基因进行常规测
序,用软件
Lasergexv
11.0
(DNASTAR
,
美国)将患
者序列和
NCBI
基因序列进行比对,寻找患者序列
肠道副作用的青光眼病例
］
。
目前
,PGF2a
类药物
全身副作用的分子机理及其遗传相关性尚不清楚,
的变异
。
相关的研究也很少
，
这给
PGF2a
类药物治疗青光眼
的临床应用带来了挑战
。
本研究报道
3
例滴用
PGF2a
类药物后出现心血管副作用的临床病例
。
我们从药物作用机理出发,分析候选基因
,
初步探索
患者基因序列与药物副作用之间的关系
，
为
PGF2a
类药物的精准临床应用提供参考
。
资料与方法
一
、
临床检查
该研究获得暨南大学深圳眼科医院伦理委员会
的批准
，
遵从赫尔辛基宣言
,
在取得患者知情同意的
情况下进行
。
所有临床检查尊重并保证患者的知情
权和自主权
。
二
、
全血基因组
DNA
抽提
抽取患者静脉血
，
用Qiamp
Blooh
DNA
mint
Kit
(
Qiagen
,
德国
)
抽提基因组
DNA
。
三
、
引物设计与合成
进入
NCBI
网站
，
搜索候选基因序列
，
用软件
PUmvr
Premier
6.7
(
Premies
,
加拿大)设计引物
，
交
由华大基因公司合成
。
引物合成后,用三羟甲基氨
基甲烷
-EDTA
［
Tris
(
hydroxymethy-
-
aminomethanv
-
EDTA,TE
］
缓冲液稀释至
19
pmol/i,
用于聚合酶
链反应
(
polymerase
chain
reaction
,
PCR
)
扩增
。
四
、
PCR
扩增
44
i
扩增体系
；
22
i
2
X
Tap
Mastes
Mie
(
E025A
,
novoprotein
,
中国
)
，
16
i
无菌水
,
2
p!
基因组
DNA
G
O-AO
ng),
1
pi
正向引物
，
1
pi
反向
引物
。
表
1
FP
和
STC1
基因的部分扩增引物
基因
退火温度
引物扩增产物长度
FP
52.0
C
正向
TCAAGAAGTCATCTCATC
反向
CAGAGTAGCAACATTCAA
l/56
bp
STC1
54.
9
C
正向
ACCGAGAATGTGCTGTTAA
反向
CCTAAGGCTATTGGATTACAC
1400bh
结
果
一
、
病例
1;61
岁女性
。
因
“
双眼视力逐渐下降
5
年
”
于
2215
年
5
月
21
日入院(深圳眼科医院)
。
患者
5
年前因双眼青光眼接受激光虹膜周边切除
术,术后长期使用前列腺素类药物控制
IOP,
门诊规
律复查
。
后来
，
患者觉得视力下降加重,停用降
IOP
药物后测量
24
h
IOP,
右眼
14.7
~23.2
mmHg(1
mmHg
=2.
J33
kPa
)
,
左眼
13.
3
~
23.
2
mmHg
。
入
院时
,
患者否认眼部外伤史
,
否认高血压
、
糖尿病
、
冠
心病
、
乙肝等全身病史
。
(
1)
眼部检查:双眼裸眼视
力(
uncorrected
visuai
acuity
,
UCVA)2.7,
矫正无助;
中央前房轴深
2
CT,
周边前房
1/4
CT,
晶体浑浊
，
眼
底见双眼视盘界清
，
色淡红,杯盘比右眼约
2.
7
、
左
眼约
2.
9
o
(2)
眼科辅助检查
：
非接触式
IOP
计
(noncontact
NCT
)
测
IOP
：
右眼
12.
J
mm-
Hg,
左眼
12i
7
mmHg
。中央角膜厚度
(
cextrai
comv-
ai
thichness
,
CCT
)
:右眼
522
pm,
左眼
522
pm
。超
声生物显微镜(
ultrasound
biomicroscopy
,
UBM
)
:右
眼前房轴深
1-07
mm
,
左眼前房轴深
1.74
mm
,
双眼
周边虹膜明显膨隆
,12,3,6,9
点位房角明显狭窄;
提示双眼浅前房
，
房角重度狭窄
。
Humphrey
视野:
右眼视野大致正常
，
左眼视野生理盲点扩大
。
全身
生命体征:体温
36.3
C
,
脉搏
77
次
/
分
，
呼吸频率
22次
/
分
，
血压
122/43
mmHg
。住院时心电图经我
院内科医生会诊:大致正常
，可以进行超声乳化晶状
体摘除与人工晶状体植入联合房角分离术
。
术后门
诊予以滴用拉坦前列腺素(瑞达喜
、
韩国生产)
，
出
现胸痛
、
头晕
，
停药后缓解
。
基因测序结果;为了分析该病例滴用拉坦前列
腺素后出现胸痛
、
头晕症状的原因
,
探究其遗传相关
性,我们对已经被报导与
PGF2a
类药物降
IOP
作用
机制相关的蛋白质基因以及原发性开角型青光眼
(
pemae
open
angiv
glaucoma
,
POAG
)
相关基因进行
PCR
扩增和测序
，
寻找变异位点
。
我们没有在病例
•
4
•
临床眼科杂志
2021
年第
29
卷
1
期
Cduel
of
Cbnical
Ophthbmomyy
,2221
,Vob
29,
No.
1
1
中发现
POAG
相关基因
TIGRmyoUlin
和
chromv
P455
1B1
（
CYP1B1
）
在外显子和启动子区的
例
rsl273n81
处为高频率碱基
A
纯合
（
图
3B
）,
能
和相应抑制性
miRNA
170-599-30
结合
，
从而维持其
相对稳定的低水平
。
序列变异
。
PGF9a
类药物的降
IOP
作用由
PGF9a
受体
（prostaglandin
F
receptuz
,
FP
）
介导
。
FP
基因启动子
据报道
，
拉坦前列腺素的降
I0P
机制是斯钙素
1
（
stanniocalcio
1
,
STC1
）
依赖的
,
拉坦前列腺素会诱
导
STC1
的表达
［14
］
,而
STC
1
会通过调节孤束核神
经元钙平衡而抑制动脉压和心率
，
导致低血压和心
和
1
号内含子上的单核苷酸多态性
（
sinaiv
nnclev-
Udv
polymorphisms
,
SNP
，
位点
u3753356
和
u3766355
被认为与拉坦前列腺素的降
IOP
效果相
动过缓血
。
因此
，
我们也对
STC
1
进行了
PCR
扩增
关
［
3
］
。
我们发现
，
该病例
FP
编码序列没有变异
。
与使用
PGF2a
类药物无全身系统性副作用的
PO
和序列分析
。
我们发现,该病例
STC
1
基因的编码
序列无突变
。
基因
243
位
（
5'-UTR
）
杂合缺失
A
AG
患者
（
阴性对照
）
不同
，
该病例
SNP
位点
rs3753386
处为低频率碱基
T
纯合
（
图
1A
,
1B
）
,
rs3766355
处为低频率碱基
C
纯合
（
图
2A,
2B
）
。
除
此之外
，
FP
3
'
-非翻译区
（
untranslateP
region
,
UTR
）
的
SNP
位点
rsl273n81
被报道位于微小
RNA
（
ml-
croRNA
,
miRNA
）
17
只-
599-30
的结合位点处
，
其变
异会改变
17
只-
599-30
与
FP
mRNA
5
-
-UTR
的结合
A
：
对照
（
使用
PGF2
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患
A
：
对照
（
使用
PGF2
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患
者
）
；
B
：
病例
1
；
C
：
病例
2
；
D
：
病例
5
（
杂合
0.243
deld
,
图
4B
）
,
使该位点单碱基
A
的串
联重复次数由
12
变为
11
，
但此变异在阴性对照（
使
用
PGF9
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患
者
）
上亦存在
（
图
6A
）
o
二
、
病例
9
；
49
岁
，
女性
。因
“
双眼抗青光眼术
后
3
年
,I0P
控制不佳
1
年
，
加重
1
周
”
于
2917
年
11
月
29
日入院
。
患者
3
年前因双眼青光眼在外院行
复合小梁切除术
,
年前常规复诊发现
IOP
控制不
佳,入院前
1
周
I0P
明显升高
。
入院时患者否认眼
部外伤史
,
否认高血压
、
糖尿病
、
冠心病
、
乙肝等全身
病史
。
眼部检查
；
右眼
UCVA2.
8
,
矫正视力
（
best
correcteP
visual
acuity
,
BCVA
）
1.2
；
左眼
UCVA
2.
8
,
BCVA1.2
。
双眼结膜上方滤过泡低平
，
血管长入
。
眼底见双眼视盘界清
,
色淡红
，
杯盘比右眼约
2.7
、
左眼约
2.4
。
眼科辅助检查
；
Goldmann
压平
I0P;
双
眼
29
mmHg;
CCT
;
右眼
529
»m,
左眼
529
»m
。
UBM
；
右眼前房轴深
3.
3
mm,
左眼前房轴深
3.38
mm,
双眼
12,3,7,9
点位房角开放
。
Humphrey
视
野;双眼残余中心及颞侧视岛
。
相干光层析成像术
（
optical
coderexco
tomography
,
OCT
）
;
双眼视网膜神
经纤维层
（
retinal
nerva
fidvz
lay
az
,
RNFL
）
广泛变
薄
。
全身生命体征;体温
37.
J
°C
,
脉搏
54
次
/
分,呼
吸频率
29
次
/
分
，
血压
129/77
mmHg
。
出院后门诊
复查时自诉使用拉坦前列腺素时出现心慌
、
心跳加
速
，
自行停药后缓解
。
后改用阿法根
、
苏为坦后再未
出现上述症状
。
基因测序结果;我们没有在病例
2
中发现
PO
AG
相关基因
TIGRmyociUn
和
CYP1B1
在外显子和
启动子区的序列变异
。
该病例
FP
基因的编码序列
也没有变异
。
与使用
PGF2a
类药物无全身系统性
副作用的
POAG
患者
（阴性对照
）
不同,该病例
SNP
位点
rs3753386
处为低频率碱基
T
纯合
（
图
1A
,
1C
）
,
js
3766355
处为低频率碱基
C
纯合
（
图
9A
,
9C
）
o
3
'
-
UTR
的
SNP
位点
rsl273n81
处为高频率
临床眼科杂志
2221
年第
29
卷
1
期
Jpanal
P
Cimical
OphthOmPogy,
2
021
,V
c
U
29,
No.
1
・
17
・
碱基
A
（
图
3C
）
）
能和相应抑制性
miRNA
miRV97-
3p
结合
，
从而维持其相对稳定的低水平
。
稳定
。
三
、
病例
3
；
57
岁
，
女性
。
因
“
发现双眼
IOP
升高
6
年,偶有眼胀
”
于
2212
年
11
月
25
日就诊于我院
门诊
，
未使用降
IOP
药物
，
规律复查
。
患者否认眼部
外伤史
,
否认高血压
、
糖尿病
、
冠心病
、
乙肝等全身病
史
。
眼部检查;右眼
UCVA
1.2,BCVA1.2
；
左眼
UC-
VA2.4,BCVA2.8
。
双眼杯盘比约
2.7
。
眼科辅助
检查
；
NCT
；
右眼
22.
2
mmHg
,
左眼
22.
2
mmHg
。
CCT
；
右眼
566
pm
,
左眼
544
pm
。
OCT
；
右眼
RNFL
可疑偏薄
。
Humphrey
视野;右眼局部视敏度下降
。
B
图
3
FP
基因
ml273/8I
的基因型
（
箭头指示
）
A
：
对照
（
使用
PGF2
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患
者
）
；
B
：
病例
1
；
C
：
病例
2
；
D
：
病例
3
图
4
STC1
基因单链缺失
A
（
箭头指示
）
A
：
对照
（
使用
PGF2
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患
者
）
；
B
：
病例
1
；
C
：
病例
2;D
：
病例
5
o
测序峰图为反向测序序列的反
A
：
el438452
为
T/C
杂合
；
B
：
rsl438453
为
A/C
杂合
该病例
STC1
基因的编码序列无突变
。
基因
5
'
-
UTR
存在杂合
Ci
043
det
（
图
4C
）
,
使该位点单
碱基
A
的串联重复次数由
12
变为
11
；
基因
63
位
（
5
'
-UTR
）
SNP
位点
rsl438452
处为
T
/
C
杂合
（
图
5A
）
,
T>C
变异扩展了该位点微卫星
DNA
CGG
重
复次数
;147
位
（
5
'
-UTR
）
SNP
位点
rsl438453
处为
A/C
杂合
（
图
5B
）
,
A>C
变异同样扩展了
CAA
重
复次数
，
导致了
CAA
重复形成的微卫星
DNA
的不
患者于
2212
年
1
月
19
日复查发现右眼杯盘比约
2.
5
,
较前进展
。
眼科辅助检查
；
日多次
Goldman/
压
平
IOP
：
右眼最高
24
mmHg,
左眼最高
22
mmHg
。
OCT
；
右眼视盘下方
RNFL
变薄
。
Humphrey
视野;
右眼鼻上方弧形暗点
。
嘱患者使用阿法根
（
酒石酸
漠莫尼定
）
右眼一日
2
次
，
后于
2212
年
2
月
23
日予
以瑞达喜
（
拉坦前列腺素
）
右眼每晚
1
次
，
均未诉不
适
。
再于
2212
年
3
月
25
日复诊:将瑞达喜换为卢
美根
（
贝美前列腺素
）
右眼每晚
1
次
。
2217
年
5
月
22
日再次复诊时诉;使用卢美根后有明显的心慌
、
头晕症状,未至综合医院心内科就诊
。
嘱患者停用
卢美根继续使用瑞达喜
，
后又使用过苏为坦均未出
现心慌
、
头晕等症状
。
基因测序结果;该病例
POAG
相关基因
TIGR
myocilin
和
CYP1B1
亦没有发现序列变异
。
FP
基因
编码序列没有突变
，
SNP
位点
rs3753387,rs3766355
和
rsl273n81
处为各自的高频率碱基
C
,
A
,
A
的
纯合型
（
图
1D
,
2D
和
3D
）
。
该病例的
STC1
基因,
除了
5'-
UTR
存在杂合
c.243
delA
（
图
4D
）
以夕卜
，
其
余序列无变异
。
讨
论
本研究我们报道了
3
例特殊的女性
POAG
病
例
，
她们在使用
PGF2a
类药物后出现了类似的心血
管系统副作用
。
病例
1
和
2
均是在使用拉坦前列腺
素后出现了心血管副作用
，
其中病例
1
出现了胸痛
、
头晕
，
病例
2
出现了心慌
、
心跳加速
。
病例
3
则是用
贝美前列腺素治疗后出现了明显的心慌和头晕症
状
。
病例
1
出现胸痛的原因可能是因为心肌缺血
。
有研究认为前列腺素类药物会导致低血压和心动过
缓
[15]
,因此病例
1
、
3
出现头晕的症状可能是因为
PGF2a
类药物引起血压降低
，
大脑供血不足导致
。
病例
2
、
3
都出现了心慌的症状
。
一般
，
心率过快
、
过
慢以及有过早搏动时都会产生心慌的感觉
。
由于病
•
4
•
临床眼科杂志
2021
年第
29
卷
1
期
Cduel
b
Cbnical
Ophthbmomyp,
2
22)
,Vob
29,
No.
1
例
2
明确说明自己心动过速
，
与
PGF9a
类药物会导
致心动过缓的说法似乎矛盾
，
但
PGF2a
类药物引起
类似心脏供血不足的症状
［
1369
］
，
如头晕
。
低血压也
可刺激压力感受器引起反射性心率增高
，
出现心动
过速
。心动过速和冠脉收缩引起的心肌缺血则可能
进一步引发胸痛
。
与病例
1
和
9
不同
，
我们没有发
的血压降低会刺激主动脉弓和颈动脉窦上的压力感
受器
，
从而引起反射性心率增高
,
当此反射起主要作
用时患者表现为心动过速
。
现病例
3
FP
基因序列的变异及
SNP
rs3753386
和
rs3766355
处低频率碱基的出现
，
提示贝美前列腺素
研究证明,拉坦前列腺素和曲伏前列腺素进入
睫状体后是通过选择性激活
FP,
引起基质金属蛋白
酶释放
［
20>21
］
,
降解睫状肌胞外介质
，
增加房水经葡
心血管系统副作用的机制还在
FP
之外
，
需要更深
入的研究
。
萄膜巩膜通道外流而降低
IOP
。
贝美前列腺素降
IOP
的作用机理目前尚有争议
。
有研究认为贝美前
STC1
介导了拉坦前列腺素的降
I0P
机制
，
拉坦
前列腺素会诱导其表达
J
2
］
。
除了降
IOP
,
STC1
还
列腺素同属
PGF9a
类似物
，
通过激活
FP
而发挥作
用
a
21
;
另有研究认为贝美前列腺素是一种前列酰
胺类似物,通过激活一种前列酰胺受体或新的
FP
剪接体而发挥作用
I
56
3
6
4
］
。
由于存在贝美前列腺素
可以治疗拉坦前列腺素不敏感病人
［
6
］、
使用拉坦
前列腺素有胃肠道副作用的病人使用贝美前列腺素
却没有
［
］
、
以及
FP
受体敲除小鼠对贝美前列腺素
丧失敏感性
［
2
］
等现象
，
贝美前列腺素也会激活
FP
或新的
FP
剪接体
，
但由于其结构具有与拉坦前列
腺素和曲伏前列腺素之间的差异性
,
贝美前列腺素
对
FP
或新的
FP
剪接体的选择专一性可能不同于
拉坦前列腺素和曲伏前列腺素
［
4
^
2
6
］
。
此外
，
由于各
前列腺素受体之间的同源性高,
PGF9a
类药物对各
种前列腺素受体的选择性并不高
。
有研究表明,拉
坦前列腺素除了对
FP
具有相对很高的亲和力外,
对前列腺素
E
受体
1
型
（
prostaglandio
E
receptuz
1
,
EP1
）
也表现出亲和力
。
同样,贝美前列腺素游离酸
除了对
FP
表现出较高的亲和力以外
，
还可与
EP1
和
EP3
结合
［
26
9
］
。
课题组前期研究发现
，
个别病例
表现出的对拉坦前列腺素和贝美前列腺素的不同临
床反应
，
以及极少数病例中出现的胃肠道副作用
，可
能与其前列腺素类受体的基因型有关
［
4
^
2
6
］
。
文献报道指出
，
FP
上两个
SNP
位点
（
启动子区
rs3753386
和内含子
1
上
rs3766355
）
的基因型会直
接影响受体的表达水平
。
如果
rs3753386
为
T
,
rs3766355
为
C,FP
的表达水平将会降低
J
3
］
。我们
发现病例
1
和
2
的
FP
基因编码序列均没有突变
，
但
rs3753386
处均为
T,rs3766355
处均为
C,
提示两者
的
FP
表达水平均相对较低
。
不仅如此
，
病例
1
和
9
的
FP
基因
3
'
-UTR
区
rsl273141
均为
A,
该基因型
转录产物
mRNA
能和相应抑制性
miRNA
miR-529-
3p
结合,进一步阻碍了
FP
的表达
。
我们推测
，
由于
患者
FP
水平低
，拉坦前列腺素可能更多地由
EP1
来介导
。
EP1
的过度激活会导致低血压而引发一些
会通过调节孤束核神经元的钙平衡而抑制动脉压和
心率
，
导致低血压和心动过缓
］
。
我们发现
6
个
病例
STC1
基因的编码序列均无突变
，
但均存在杂
合
-
248
deld
，
使
3
'
-
UTR
区该位点单碱基
A
的重
复次数由
4
减少为
14
由于此变异在阴性对照
（
使用
PGF2
a
类药物无全身系统性副作用的
POAG
患者
）
上亦存在
，
所以该变异应该不是一个与
PGF9a
类药物心血管副作用直接相关的独立因素,
但不排除该因素合并
FP
变异会增加
PGF9a
类药物
心血管副作用发生的可能
。
除此之外
，
病例
9
STC1
基因的
3
-
-UTR
SNP
位点
rs438452
（
63
位
）
为杂合
T/C,C
扩展了该位点所在
CAG/CGG
微卫星
DNA
区域
CGG
的重复次数
，
同时
47
位
（
5'-UTR
）
SNP
位点
rsl438453
为
A/C
杂合，
C
同样扩展了该位点
所在微卫星
DNA
CAA
的重复次数
。
我们推测
6
'
-
UTR
区
CAA/CAG/CGG
重复次数的扩展很可能通
过改变
STC1
翻译过程中核糖体的扫描而影响
STC1
的表达
，
从而影响
STC1
基因对
PGF9a
类药物的反
应
，
抑制动脉压和心率
，
最终导致低血压和心动过
缓
。
综上所述
,PGF9a
类药物临床应用可能发生的
全身系统副作用与其降
I0P
机制相关
，
机制相关蛋
白的基因变异可增加患者产生系统副作用的概率
。
PGF9a
类药物受体
FP
及其下游蛋白
STC1
基因的
变异可能导致患者在使用
PGF9a
类药物时产生较
为严重的心血管系统副作用
。
但由于受病例数的限
制
，
本论文的研究结果还需进一步验证
。
为了减少
药物副作用的发生
，
临床医生需要更多关注临床用
药
，
关注患者基因背景
，
以实现临床精准用药
，
提高
治疗效果
。
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PG
receptor
subtype
binding
Uini-
Uos
and
selectiviUes
:
and
agonist
potexcics
at
FP
and
othos
PG
ro-
cepWu
in
cultureP
cells
[
J
]
■
J
Ocul
Pharmacol
Thor,
2925,12
(6)
is
necessary
for
the
intraoculas
pressure-dweUng
effects
of
muno-
prost[
J]
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,58
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novel
antiglaucoma
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,
Bimatopros)
(
AGN
reaulaSng
glycouroteik
hormone
stanniocalciu-1
wiUiu
the
nucle
us
of
the
solitarp
fact
on
afeUal
pressure
and
Ue
baroreceptor
re-
Iep[
J]
.
Neurbciexco
,2212,227
：
68-162.
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Prostaglandin
E1
induces
intraosseous
hypotexsion
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,373
(2)
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772V85.
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Prostamibos
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pustaglandio-
ethadolamibos
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J
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Bs
J
Phaunacol
:
2908,135(5)
：
212V12.
uudes
conditions
of
normal
arteUal
pressure
[
J
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Prostaglandins
[3
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Aung
T,
Chew
PT,
Yip
CC
,
et
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A
randomizeP
douPle-maskeP
crossover
stubp
compaUng
latanoprost
2.
023%
with
unoprostone
2.
12%
in
patiexts
with
primarp
opep-angie
glaucoma
and
oculas
hypeUexsion[
J]
.
Am
J
Ophthalmol
,2928
,151(5)
:
737-542.
[6
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Scheres
WJ.
A
rehuspective
review
of
nou-resyondeu
W
latano-
prost[
J]
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J
Ocul
Phaunacol
Ther
,5022,58(5)
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287-291.
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Gandolfl
SA
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Cimino
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Effect
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bimatoprost
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patiexts
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pri
mary
opep-angie
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os
oculas
hypertexsion
who
are
nonre-
syoudeu
to
latanoprost
[
J
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Ophthalmologp
；
2925,112(3)
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626
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Ma
J
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induceP
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BMJ
Caso
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2908
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：
18.
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19
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275V81.
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receptor
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confeu
Lexbot
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Fatty
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intracellular
Ca
9
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travoprost
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analogs
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epdoyepous
mouse,
rat,
and
cloneh
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FP
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receptors
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Liitjex-Dmeob
E
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ad
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