2024年5月3日发(作者：)
552 中国医药生物技术 2018年12月第13卷第6期 Chin Med Biotechnol, December 2018, Vol. 13, No. 6
DOI: 10.3969/.1673-713X.2018.06.013
·
综述
·
BCL3与免疫及肿瘤相关性的研究进展
胡章威，李芬，左晶晶，郑安元，陶泽璋
哺乳动物的核因子卡巴蛋白（nuclear factor kappa B，
NF-κB）家族，是真核细胞的转录因子，其相关的信号通路
可以对真核细胞的多种生理功能，包括增殖、分化以及凋亡
等进行调控
[1]
。NF-κB 家族主要由 p50（NF-κB1）、p52
（NF-κB2）、REL（cREL）、REL-A（p65）以及 REL-B 组
成，这些不同蛋白质的同源或者异源二聚体，即为有功能的
NF-κB。有研究显示，NF-κB 能够抑制细胞凋亡，与多种恶
性肿瘤的发生发展有关
[2-3]
。
B 细胞淋巴瘤因子 3（B-cell CLL/lymphoma 3，BCL3）
是一种非经典的抑制性卡巴蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）
家族成员，IκB 是 NF-κB 的抑制性蛋白家族。研究显示，
BCL3 能够通过抑制 NF-κB 信号通路，对多种细胞功能产
生影响，包括增殖分化、诱导凋亡以及免疫反应等
[4-5]
。此
外，越来越多的研究表明，BCL3 与多种恶性肿瘤的发生发
展以及肿瘤转移相关
[6-7]
。但是，在不同肿瘤中，其作用可
能并不一致。本文就 BCL3 在炎症与免疫中的作用，以及
其与恶性肿瘤发生发展的相关性进行综述，以期为肿瘤的早
期诊断或者靶向治疗提供新思路。
1 BCL3 的结构与生理功能
1.1 BCL3 的结构
BCL3 基因定位于 19q13，最早是在 B 细胞慢性淋巴
细胞白血病的 t（14；19）易位中，被研究人员发现的
[7-8]
。
与其他的 IκB 蛋白家族成员不同，BCL3 是一种核蛋白，
主要表达于细胞核中
[9]
。BCL3 蛋白中，存在着由 7 个锚
蛋白重复序列（ankyrin repeats，ANK）组成的中心结构域，
每个锚蛋白由大约 30 个氨基酸组成。这些锚蛋白包括有红
细胞锚蛋白、细胞骨架蛋白、细胞周期调节蛋白（CDC10 与
SWI6）以及跨膜受体蛋白（NOTCH、TAN1 与 INT-3）
[10]
。
此外，BCL3 蛋白还含有一个富含脯氨酸的 N 端结构域，
以及一个富含丝氨酸/脯氨酸的 C 端转录激活结构域
[5]
。
1.2 BCL3 的生理功能
研究表明，BCL3 能够对 NF-κB 的亚细胞转位，以及
其 DNA 结合活性进行调节。BCL3 能结合 NF-κB 蛋白家
族的 p52 或者 p50 的同源二聚体，使后者从 DNA 的 κB
结合位点脱离
[11]
。在离开 BCL3 以后，p52 或者 p50 的同
源二聚体能够与 DNA 的 κB 位点相结合，但是并没有启
动后者转录的激活域，对 NF-κB/Rel A 二聚体起转录激活
竞争性抑制作用
[12]
。目前认为，BCL3 存在多种多样的生理
功能。在细胞中，BCL3 能够调节细胞分化
[13]
、细胞黏附
[14]
、
细胞增殖
[15]
、细胞凋亡
[16]
，参与细胞周期
[4]
，DNA 损伤应
答
[17]
等。在人体中，BCL3 与多种疾病的发生有关，诸如银
屑病
[18]
、慢性肾病纤维化
[19]
、动脉粥样硬化
[20]
等。近些年
来有关 BCL3 的研究中，越来越多的学者将目光集中于其
在炎症、自身适应性免疫应答上面。此外，在多种恶性肿瘤
发生发展过程中，BCL3 对肿瘤细胞增殖以及凋亡的影响也
越来越受到研究人员的关注。
2 BCL3 与炎症以及免疫功能的相关性
2.1 BCL3 在炎症中的作用
在近十年的研究中，BCL3 被广泛认为是一个抗炎蛋
白。在有关克雷伯杆菌肺炎感染的研究中发现，与正常小鼠
相比，BCL3 缺陷的小鼠更容易感染克雷伯杆菌肺炎，且更
难以清除肺内细菌
[21]
。其分子机制可能与 BCL3 缺陷以后，
肺泡内的 IL-10 表达水平升高，IFN-γ 表达几乎消失有关，
说明 BCL3 能够协调细胞功能，加快清除肺部细菌
[21]
。此
后，在接触性皮炎
[22]
、急性炎性肺损伤
[23]
以及急性肾损伤
[24]
等相关研究中，均发现 BCL3 蛋白具有抗炎作用。
在相关分子机制研究中，Song 等
[25]
认为 BCL3 能够
通过抑制泛素化，以及抑制蛋白酶体介导的 p50 同源二聚
体的降解，延长 NF-κB 异质二聚体与 DNA 结合的时间，
从而减少胰胆组织的无菌性炎症反应。Collins 等
[11]
认为与
p50 的直接相互作用是 BCL3 介导的抑制炎症因子基因表
达所必需的条件。BCL3 与 p50 同源二聚体连接的主要部
位是 ANK1、ANK6、ANK7 以及 N 端结构域，研究人员
根据 ANK1 设计了模拟肽，在卡拉胶诱导性足肿胀小鼠模
型中，这种模拟肽也具有明显的抗炎作用
[11]
。
另一方面，有研究人员发现 BCL3 与人体某些炎性疾
病的形成相关。在类风湿性关节炎中，患者组 BCL3 水平
相较于正常对照组显著增高，其可能通过诱导 IL-21 表达
参与到类风湿性关节炎的发病过程
[26]
。Fransen 等
[27]
使用全
基因组关联研究，对克罗恩病的风险基因进行筛选，找到了
BCL3。在此基础上，O'Carroll 等
[28]
使用葡聚糖硫酸钠诱导
的小鼠结肠炎模型进行实验，结果显示 BCL3 缺陷的小鼠
患病易感性反而低于正常小鼠。这些研究说明 BCL3 在炎
症中的作用可能并不是单方面的，其具体的调控作用还不是
十分明确。
基金项目：国家自然科学基金（81670910）；武汉大学人民医院引导基
金（RMYD2018Z12）
作者单位：430060 湖北，武汉大学人民医院耳鼻喉头颈外科
通信作者：陶泽璋，Email：taozezhang@
收稿日期：2018-08-15
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2.2 BCL3 在免疫功能中的作用
BCL3 通过与 p50 或者 p52 的相互作用，在免疫应答
中发挥重要作用。Hövelmeyer 等
[29]
在小鼠的 B 细胞中过
表达 BCL3，随后对 B 细胞进行检测，发现缺乏边缘区 B
细胞，并且 B-1 B 细胞的数量也显著减少，B 细胞的增殖
能力也受到了削弱。这说明 BCL3 的过表达抑制了生发中
心的形成和边缘区 B 细胞的生长。而在有关 T 细胞免疫
的研究中发现，BCL3 对于树突状细胞（dendritic cells，DCs）
的抗原提呈功能是十分必要的。缺乏 BCL3 会加快骨髓源
性 DCs 的凋亡，显著削弱 T 细胞免疫功能，而过表达
BCL3 会延长 DCs 的存活时间，提高 T 细胞免疫功能
[30]
。
此外，BCL3 缺陷的 T 细胞不能引起 T 细胞介导的
结肠炎，或者是实验性自身免疫性脑脊髓炎。这跟 IFN-γ 与
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage
colony stimulating factor，GM-CSF）的数量在辅助性 T 细
胞 1（T helper cell 1，Th1）中降低，而在辅助性 T 细胞 17
（T helper cell 17，Th17）中升高有关
[31]
。BCL3 缺乏虽然
不能使分化 Th1 细胞的数量减少，但能使分化 Th1 细胞
转化为低致病性的 Th17 样细胞，这说明 BCL3 能够约束
Th1 细胞可塑性，并通过阻碍其转化为 Th17 样细胞促进
自身免疫性疾病的发生。
3 BCL3 在肿瘤中的作用
3.1 BCL3 与肿瘤的发生发展
BCL3 通常被认为是一个原癌基因，其磷酸化与肿瘤发
生有关
[12]
。在诸如弥漫大 B 细胞淋巴瘤
[32]
、宫颈癌
[33]
、肝
细胞癌
[34]
、结直肠癌
[35]
等多种恶性肿瘤中，其蛋白表达显
著升高。在胃癌相关研究中发现，MicroRNA-19b 通过对
BCL3 蛋白表达的抑制，阻碍胃癌细胞的增殖
[36]
。在肝细胞
癌肿瘤组织中，BCL3 蛋白及其 mRNA 的表达均显著高于
正常对照组织，且 BCL3 表达的阳性率与乙肝病毒感染、
肿瘤大小、肝硬化、肿瘤的 TNM 分期、5 年生存率以及
无复发生存率均显著相关
[34]
。在敲除 BCL3 以后，HepG2
肝癌细胞株的细胞活力、增殖以及细胞周期受到显著抑制，
而高表达 BCL3 显著促进 Huh7 肝癌细胞株的细胞生长。
动物实验得到了相同的结果，说明 BCL3 能够促进肝癌肿
瘤组织的生长。
在有关结肠癌的研究中，Liu 等
[37]
发现 BCL3 在肿瘤
组织中表达上调，且在结肠癌细胞 HCT116 与 CT26 WT
中敲除 BCL3 以后，细胞生长显著减慢。Western blot 实验
显示 BCL3 敲除以后，不会引起 cyclin D1、cyclin E1、
Skp2、p27 或者 IL-6 蛋白表达的显著改变，但是会显著降
低 c-Myc 的蛋白表达，随后过表达 c-Myc 能够部分恢复
肿瘤细胞的生长能力。进一步研究显示，BCL3 能够调节泛
素介导的 c-Myc 降解，其能通过 ERK 活化稳定 c-Myc
的蛋白表达。Saamarthy 等
[38]
对 6 种结肠癌细胞中的
BCL3 定位进行检测，发现其全部堆积在细胞质中，而在正
常对照细胞中 BCL3 在细胞核中表达。随后的免疫组织化
学检测结果显示，BCL3 在细胞中的表达部位和增殖标记蛋
白 Ki-67 有关，但和凋亡标记蛋白 caspase 3 无关。据此，
Saamarthy 认为 BCL3 在细胞中的表达部位是结肠癌潜在
的早期诊断指标。BCL3 通过 PI3K-AKT-mTOR 信号通路，
对于下游靶向目标 GSK-3 beta 以及 FoxO1/3α 进行磷酸
化，从而保护结直肠腺瘤与癌细胞免受凋亡。
有研究显示，BCL3 对于肿瘤的发生发展除了有促进作
用以外，对于炎症相关的恶性肿瘤形成还具有抑制作用。
Tang 等
[39]
使用氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠处理小鼠，诱导
大肠炎相关的结肠肿瘤形成，结果显示 BCL3 对于肿瘤形
成具有抑制作用，而 BCL3 缺乏的小鼠更容易形成肿瘤。
这说明，BCL3 对于肿瘤形成的促进或者抑制作用并不单
一，还与肿瘤本身的性质，以及肿瘤所处的环境因素有关。
3.2 BCL3 与肿瘤的转移
在有关乳腺癌的研究中，Wakefield 等
[40]
发现在不影响
原发肿瘤生长或者正常乳腺功能的情况下，BCL3 对于
ErbB2 阳性乳腺癌的肿瘤转移具有促进作用。在敲除 BCL3
以后，肿瘤细胞的运动降低了 61%，同时多种与肿瘤转移
抑制相关基因的蛋白表达升高，包括有细胞迁移抑制蛋白
Nme1、Nme2 和 Nme3，GDP 解离抑制因子 Arhgdib，金
属蛋白酶抑制剂 Timp1 与 Timp2 等。此后单独敲除
Nme1、Nme2 及 Arhgdib，能够部分恢复肿瘤细胞的运动
能力。
3.3 BCL3 与肿瘤患者的生存率
Dimitrakopoulos 等
[41]
在非小细胞肺癌的研究中提出，
BCL3 的基因突变与患者的 5 年生存率（five-year survival
rate，FSR）显著相关。对 268 个肿瘤患者以及 279 个正
常人 BCL3 的 rs8100239 基因位点进行检测，结果显示此
位点由 AT 碱基对突变成为 AA 后，其 FSR 明显下降，
此外 BCL3 本身高表达也与不良预后显著相关。而在脑胶
质瘤中 BCL3 也是高表达的，其阳性表达与低总生存率
（overall survival，OS）相关
[42]
。在沉默 BCL3 以后，人神
经胶质细胞瘤细胞 U251 的增殖减少、G1 期阻滞，并且细
胞凋亡增加。而过表达 BCL3 以后，恶性胶质瘤细胞 U87
的增殖能力和细胞周期显著加快。在宫颈癌相关研究中也发
现，BCL3 阳性表达患者的生存率显著降低
[6]
。使用 HeLa
与 CaSki 宫颈癌细胞进行实验，得出了与脑胶质瘤相似的
结果。进一步研究显示，BCL3 在脑胶质瘤以及宫颈癌中的
作用，是通过信号转导及转录活化因子3（signal transducer
and activator of transcription 3，STAT3）相关通路实现的
[6]
。
3.4 BCL3 与抗肿瘤治疗
在前列腺癌相关研究中发现，BCL3 依赖于 IL-6 介导
的 STAT3 信号通路的激活而出现表达上调，且螺旋-环-螺
旋蛋白的 DNA 结合（Id）家族抑制因子是潜在的 BCL3 调
节基因。BCL3 敲除能够减少 Id-1 与 Id-2 的蛋白表达，
并增加前列腺癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性
[43]
。在另一项
有关肾细胞癌的研究中发现，p50/BCL3 复合物与肿瘤的肺
转移相关，使用内皮他丁（endostatin，ES）能够抑制这种
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作用
[44]
。此后在有关皮肤 T 细胞淋巴瘤的研究中发现，
BCL3 通过与 clAP1、clAP2、IL-8 以及 IL-17 基因启动子
的直接结合，调节蛋白表达。BCL3 蛋白表达抑制，会导致
促细胞存活基因 clAP1 与 clAP2 的表达下降，促炎性细胞
因子 IL-8 与 IL-17 的表达增加，T 淋巴细胞白血病细胞
Hut-78 与 HH 的活性降低、凋亡增加。目前临床使用的蛋
白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib，BZ）能够抑制 BCL3
蛋白表达。未用 BZ 处理的肿瘤细胞，其 BCL3 基因启动
子由 p65/p50 异二聚体占据，而用 BZ 处理以后由 p53 同
源二聚体占据
[45]
。在 Era 阳性乳腺癌中，间充质干细胞与
癌相关成纤维细胞，能够通过活化 PI3K/AKT 信号通路，
从而上调 BCL3 蛋白表达，使得人乳腺癌细胞 MCF7 对雌
激素受体拮抗剂氟维司群的敏感性下降
[46]
。总体来看，BCL3
的高表达与抗肿瘤治疗效果负相关，抑制 BCL3 蛋白表达
联合抗肿瘤药物，能够提高治疗效果。
4 展望
综上所述，BCL3 因其能与某些 NF-κB 家族的蛋白进
行结合，在细胞的多种生理功能中发挥重要作用。在炎症反
应方面，BCL3 能够调节多种炎性因子的表达与释放，从而
对人体的炎症反应进行调节。然而，BCL3 到底是一个抗炎
蛋白还是促炎蛋白尚未阐明，大多数研究人员认为其属于抗
炎蛋白，且能抑制某些炎症相关肿瘤的发生。但也有研究认
为其能促进某些炎症反应，其具体机制并不十分清楚。而在
免疫功能方面，不论是上调或者下调 BCL3 蛋白表达，都
会对免疫功能的部分作用产生负面影响。BCL3 蛋白表达
量的平衡，或许才是保持人体适应性免疫应答正常工作的
关键。
在恶性肿瘤方面，BCL3 通常被认为是一个原癌基因，
其促癌作用一般认为与其对细胞周期、细胞凋亡的调控有
关，涉及多种信号通路。也有研究显示，BCL3 在某些炎症
相关肿瘤发生方面起抑制作用，这可能与其在肿瘤细胞中的
表达部位以及肿瘤所处环境有关。然而比较统一的观点是，
BCL3 高表达与抗肿瘤效果呈负相关，抑制 BCL3 能够增
加抗肿瘤药物的治疗效果。因此，对 BCL3 特异性抑制剂
进行研究是十分有意义的。而其与抗肿瘤药物的联合使用值
得更加深入的探索，以期为抗肿瘤联合治疗提供新的思路。
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binding protein 5 (IGFBP5)/B-cell leukemia/lymphoma 3 (Bcl-3) axis.
Oncotarget, 2015, 6(36):39307-39328.
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前插一
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前插二
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封四
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