2024年4月20日发(作者：)
世界最新医学信息文摘 2021年第21卷第8期
117
·综述·
CDX1和CDX2在胃黏膜肠化生及胃癌中表达的研究进展
吕欢欢
1,2
，祁莹
1,2
，曹亚萍
1,2
，王洁
1,2
，时永全
1,2,3*
（1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.空军军医大学第一附属医院消化内科，陕西 西安 710032；3.肿瘤生物学国
家重点实验室，消化系病国家临床医学研究中心，陕西 西安 710032）
摘要：CDX1(Caudal type homeobox1,CDX1)和CDX2(Caudal type homeobox 2,CDX2)是尾型同源盒家族的成员，是肠特异性
转录因子，在前后模式形成和肠上皮发育过程中起关键作用。近年来有研究报道，CDX1和CDX2在胃黏膜肠上皮化生及胃
癌的发生发展中发挥重要作用。本文就CDX1和CDX2的结构、功能、表达及二者在胃黏膜肠化生及胃癌中的表达做一综述。
关键词：CDX1；CDX2；胃黏膜肠化生；胃癌
中图分类号：R737.3 文献标识码：A DOI：10.3969/.1671-3141.2021.08.045
本文引用格式：
吕欢欢,祁莹,曹亚萍,等.CDX1和CDX2在胃黏膜肠化生及胃癌中表达的研究进展[J].世界最新医学信息文
摘,2021,21(08):117-120.
Research Progress of Cdx1 and CDX2 Expression in Intestinal Metaplasia of Gastric
Mucosa and Gastric Cancer
LV Huan-huan
1,2
, QI Ying
1,2
, CAO Ya-ping
1,2
, WANG Jie
1,2
, SHI Yong-quan
1,2,3*
(1. Xi’an Medical College, Xi’an Shaanxi 710021; 2. Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Air
Force Military Medical University, Xi’an Shaanxi 710021; 3. State Key Laboratory of tumor biology, national clinical
research center of digestive diseases, Xi’an Shaanxi 710021)
ABSTRACT: CDX1(Caudal type homeobox1,CDX1) and CDX2(Caudal type homeobox 2,CDX2) are members of
the Caudal homobox family, and are intestinal specific transcription factors that play a key role in pre - and post-
pattern formation and intestinal epithelial development. In recent years, studies have reported that CDX1 and CDX2
play an important role in the development of gastric intestinal metaplasia and gastric cancer. This article reviews the
structure, function and expression of CDX1 and CDX2, and their expression in gastric mucosa intestinal metaplasia
and gastric cancer.
K
EY WORDS: CDX1; CDX2; intestinal metaplasia; gastric cancer
1 概述
胃癌(Gastric Cancer,GC)是常见的消化道恶性肿瘤之
胃癌已成为世界发病
一。据最新全球恶性肿瘤统计报告
[1]
，
率第五位、死亡率第三位的恶性肿瘤，2018年全球新增超过
100万例胃癌病人，其中每12人中约有1人死亡。在我国
[2]
，
胃癌年新发病例数为40.3万，死亡病例数为29.1万，其发
病率位居全国第二位，死亡率位居全国第三位。胃癌的发
生发展是一个逐渐演变的过程，一般认为其遵循Correa 模
[3]
慢性浅表性胃炎--慢性萎缩性胃炎--胃黏膜肠化
型
：
生(intestinal metaplasia, IM)--异型增生--胃癌。在东
每年约有1.8%、10%和73%的萎缩性胃炎、IM和异
亚
[4]
，
型增生患者进展为胃癌。IM显著增加了慢性胃炎到胃癌的
发病率。
CDX1和CDX2是尾型相关同源盒基因家族的成员，
同时也是肠特异性转录因子，于胚胎发育早期开始在肠内
表达，在调节肠道上皮细胞的早期分化和维持中起关键作
[5]
用
。
越来越多的研究证实，CDX1和CDX2不仅在胚胎早期
发育中发挥重要作用，在调节成人肠上皮细胞的增殖和分化
[6]
异位表达CDX1和CDX2可
中也至关重要
。在GC周围，
诱导IM。CDX在GC中也有异常表达，提示胃肠道分化不
良在GC发生中起重要作用。因此，本文就CDX1和CDX2
在IM及GC中的表达做一综述，并进一步探究二者在IM及
GC中的作用，为IM的逆转治疗及GC的预防提供新的理论
依据。
2 CDX1和CDX2的结构、功能及表达
2.1 CDX1和CDX2的结构
CDX1基因位于5号染色体5q31-33位，它包含3个
外显子和2个内含子，跨度为40kb，编码蛋白包含265个
氨基酸。CDX2基因位于13号染色体13q12位，包含3个
外显子和2个内含子，全长7kb，编码蛋白包括313个氨基
[7]
启动
酸
。其中CDX1基因的转录起始于TATA盒下游，
子约30个碱基对，TATA盒与CDX1基因的5’末端均位
于CpG岛内
[8]
。
在结构上，CDX蛋白包含几个可识别的结构域：同源结
构域、转录激活结构域以及A、B和C盒。CDX1和CDX2在
同源结构域中同一性为92%（60个氨基酸中包含55个），但
在该区域以外的相似性较低。有关A、B和C结构域的研究
较少，但普遍认为它们都位于同源结构域的氨基末端。A结
构域包含可能参与亚细胞定位的DxE基序，而B区定位于
[7]
CDX基因的反式激活结构域
。
2.2 CDX1和CDX2的功能
同源盒基因包括HOX基因和非HOX基因，通常在实体
瘤中异常表达。HOX基因是多细胞生物模型的重要组成部
分，由一个基本螺旋-环-螺旋结构域结合DNA组成
[7]
。分
娩时，HOX家族基因表达显著降低，只有少数基因保持活跃。
在胃肠道肿瘤中，大多数研究集中于非HOX基因的功能，其
[9]
中包括CDX1和CDX2
。
CDX基因最初是在果蝇中发现的，在小鼠和人类中有
三种CDX基因，包括CDX1、CDX2和CDX4
[5,7]
。CDX1和
基金项目：陕西省科技创新团队项目（2018TD-003）。
作者简介：吕欢欢（1995- ），女，陕西榆林人，硕士研究生在读，主要从事胃癌及其癌前病变的综合防治研究。
通信作者*：时永全（1973- ），男，河南上蔡人，主任医师，教授，博士生导师。主要从事胃癌及其癌前病变的综合防治研究。
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匀表型
[17]
。
在成人小肠和结肠中，CDX1和CDX2在肠上皮中表达
存在差异。CDX1沿前后轴表达增加，在远端结肠中达最高。
相反，CDX2的表达从十二指肠到远端肠段逐渐增加，在近端
结肠上皮中达到最高。此外，CDX1表达沿隐窝-绒毛轴分级，
相对于绒毛，在隐窝中表达水平更高，而CDX2沿该轴均匀表
达，但磷酸化程度不同，表明CDX2活性可能受翻译后机制的
[10,14]
。同时有研究表明，CDX2的表达不仅限于正常肠
调节
道细胞，在GC、结直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌和前列腺
癌中也有表达，这在临床上可用于改善晚期癌症患者预后的
[18]
预测
。
CDX2的表达严格限制在肠道，从十二指肠到直肠，而在正
常胃组织中不表达，CDX4仅在胚胎阶段表达，其功能尚不
但有研究
清楚
[6]
。CDX蛋白在同源结构域外保守性很差，
[10]
其在神经管闭合、轴向延伸和中胚层模式化过程
报道
，
中存在功能重叠。在胚胎发育过程中，CDX基因对调节前
后模式至关重要，其中，CDX1和CDX2对胃肠道发育尤为
[7]
重要
。
CDX1和CDX2在肠道的发育及分化中发挥着重要作
用。有研究者构建CDX2+/-和CDX2-/-小鼠模型，发现其
在肠管中段、盲肠旁区域形成胃黏膜息肉。出生时，通常表现
为回肠末端、盲肠或近端结肠小面积的复层鳞状上皮，这提示
CDX2驱动了肠道表型的分化，如果在发育过程中其水平降
至阈值以下，组织形成将会沿着“默认的”前胃途径进行
[11]
。
CDX2主要通过调节肠特异性基因（包括鸟苷酸环化酶C、乳
糖酶、蔗糖酶-异麦芽糖酶和LI-钙粘素）的表达来维持成
熟肠上皮细胞的分化表型
[12]
。其中蔗糖酶-异麦芽糖酶是
第一个被发现由CDX2调控的肠道特异性基因。此外，CDX2
还调节控制细胞动力学的基因表达，包括粘附、增殖、细胞周
期调节和凋亡等功能
[13]
。
当原始肠道的复层上皮开始转化为简单柱状上皮时，
CDX1开始在胚胎中期的肠道中表达。有研究表明
[11]
，
CDX1基因敲除不会改变肠道形态，因此认为它与肠道发育
无关。相反，有学者发现，在成人胃肠道中，CDX1和CDX2
的功能重叠，CDX1缺失会导致肠道功能衰竭恶化，并出现
[14][15]
新的结肠表型
。C Bonhomme等构建了Vil-Cdx1转基
因小鼠，使其在Villin启动子作用下的肠上皮细胞中过表达
CDX1，发现远端结肠细胞中CDX1过表达时，CDX2的表达
也随之降低，因此，CDX1过表达可能对CDX2具有负性调节
作用。目前有关CDX1的研究较少，其在肠道发育中的作用
尚存在争议。
3 CDX1和CDX2在不同亚型IM中的表达
3.1 IM及其亚型
IM是GC发生过程中Correa级联的中间步骤，通常被认
为是GC的癌前病变，其定义为胃泌酸或胃窦黏膜的表面、小
[19]
凹或腺上皮细胞被肠上皮细胞所取代
。也有观点认为IM
是胃干细胞增殖转向小肠细胞，如吸收细胞、杯状细胞和潘氏
[20]
细胞等
。
通过不同组织学和组化技术，IM可以分为不同的亚型。
其中使用最广泛的是Jass＆Filipe提出的分类系统。在该
分类中，IM分为完全型（小肠型/Ⅰ型）和不完全型（结肠
型/Ⅱ型和Ⅲ型）。完全型或Ⅰ型IM组织中存在吸收细胞、
潘氏细胞和分泌唾液粘蛋白的杯状细胞，这与小肠的表型相
对应。不完全型IM包括Ⅱ型/Ⅱa型和Ⅲ型/Ⅱb型，其特
征是存在柱状细胞和杯状细胞，分泌唾液粘蛋白或磺基粘蛋
白，其中Ⅱ型IM分泌中性和酸性唾液粘蛋白，Ⅲ型IM分泌
磺基粘蛋白。用高铁二胺/阿利新蓝染色可以区分硫粘蛋白
和唾液粘蛋白。同时Ⅲ型肠化生还表现出明显的腺体变形
在14项横断
和潘氏细胞的缺失等特征
[19,21]
。有研究称
[22]
，
面研究中，其中有13项结果显示Ⅲ型IM或不完全性IM在
GC中的患病率显著高于其他胃部病变，提示不同亚型的IM
预后不同。
2.3 CDX1和CDX2的表达
CDX2是胚胎发育过程中第一个表达的CDX基因。在
胚胎发育过程中，CDX2在第3.5天囊胚形成时，最先在内胚
层表达，接着表达于滋养外胚层。在第7.5天时，外腔开始分
裂为羊膜腔，CDX2的表达精确定位于包括绒毛膜外胚层、
外胎管、早期尿囊芽（中胚层）和羊膜外胚层相邻的少数细
胞中。在第8.5天时，CDX2在尾芽的所有组织中表达阳性，
包括覆盖的外胚层、延伸到尿囊根部的中胚层和后肠雏形的
内胚层，同时在神经板、神经管以及较少的脊索中表达阳性。
从第12.5天以后，CDX2的胚胎表达仅限于肠内胚层，并持
[16]
续表达
。
在肠道水平轴中，第12.5天时CDXl开始在肠中表达，
在远端肠中有弱且不均匀的核染色。至第13.5天时，CDXl
在后肠中高表达，在前肠和中肠中低表达，而CDX2仅在发
育中的近端肠中表达。这表明在内胚层-肠道转变之前，
内胚层中CDXl和CDX2的表达模式存在明显差异。此后，
最近端肠道形成十二指肠并主要表达CDX2，后肠形成结肠
并主要表达CDXl。在肠道垂直轴中，第15.5天时CDX1开
始在近端肠段呈梯度表达，在绒毛间区的表达强于绒毛，而
在远端小肠中则无垂直梯度表达。这种梯度表达从整个胚
胎发育过程中一直持续到成年。相反，CDX2无明显梯度表
达。在第18.5天时，CDXl在近端肠段低表达，在远端空肠
高表达，而CDX2在远端空肠、回肠和近端结肠均高表达，在
近端肠段中，CDX2沿绒毛形成梯度呈不均匀表达，在绒毛
[17]
在肠上皮发育早期，CDX1和
末端表达最弱
。综上所述，
CDX2沿水平肠轴的表达模式明显不同，CDX2在近端肠段
中表达，逐渐向后移动，而CDX1在远端肠段中表达，两者在
中间肠段重叠表达。这一模式提示CDX基因的差异表达可
能参与了近端肠至远端肠的差异发育和上皮沿水平轴的均
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3.2 CDX1和CDX2在不同亚型IM中的表达
如上所述，CDX1和CDX2参与了肠道的发育、分化及
表型的维持，并且发挥重要作用。IM是由正常胃黏膜向肠
上皮的转化，因此，CDX1和CDX2可能参与了IM的过程。
在IM的发展中，异位表达CDX基因被认
近期研究表明
[6]
，
为是必不可少的，因为CDX1和CDX2几乎在所有IM的胃
黏膜中表达。此外，外源性转导CDX基因也可诱导IM的
发生。目前IM发生发展的机制尚不完全明确，可能涉及
与基因杂合性丢失、微卫星不稳定、端粒酶活化、三叶肽、
绒毛蛋白、肿瘤抑制基因p53、CDX1/2异位表达等相关，其
中CDX2的异位表达被认为是IM发生的触发事件，而与
CDX1相关的研究较少。CDX基因参与IM发生的机制还
未完全被阐明。
过表达CDX2的转基因小鼠引起了胃部广
有研究称
[23]
，
泛的IM的发生，这可能与CDX2下游的肠道特异基因有关。
因此，CDX2被认为是胃IM发生发展的触发因子。据报道
[23]
，
CDX2是几个与此表型相关的肠道特异基因的直接转录激活
因子，其中包括MUC2、Villin-1、肠道脂肪酸结合蛋白、胰高
血糖素和鸟苷酸环化酶等。因此，CDX2在启动IM的发生发
展中至关重要。
在动物实验研究中，Silberg等
[24]
通过观察CDX2转基
因小鼠，发现由CDX2在胃中的表达诱导的组织学和分子变
化模仿了在人类IM中观察到的变化，即胃上皮出现杯状细
胞和肠道特异性基因被激活。Foxa3 / CDX2转基因小鼠中产
生的大多数肠型杯状细胞都含有硫酸化粘蛋白。在人类中，
这表明Ⅲ型肠化生具有更高的癌变倾向。IM的特征在于在
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胃上皮黏膜内存在杯状细胞，吸收性细胞和Paneth细胞
[23]
。
在小鼠出生
Mutoh等
[25]
对CDX2转基因小鼠进行连续观察，
后的第19天，检测到几个腺体壁细胞消失，增殖区从峡部移
到腺体底部，至第37天时，除肠嗜铬细胞外，其余胃黏膜细胞
均被IM完全取代，CDX2使胃黏膜细胞转变为肠细胞样细胞、
杯状细胞和肠内分泌样细胞，表明CDX2是这三种细胞系分
化所必需的转录因子，同时表明CDX2的表达可能是触发人
类IM发生的早期事件。
通
Liu 等
[9]
收集了70例经外科手术切除的胃组织样本，
过免疫组化染色发现，CDX2在正常胃黏膜组织中不表达，
而在IM组织中高表达。此外，Song Xin等
[26]
通过免疫组化
方法检测了CDX2在胃窦部病理石蜡组织中的表达，结果表
明，CDX2在慢性浅表性胃炎及慢性萎缩性胃炎中均未表达，
在IM、异型增生、胃肠腺癌中CDX2阳性率分别为90.83%、
51.61%、61.54%，主要表达于细胞核，部分表达于细胞质，提
[27]
应用免疫组
示CDX2可能是IM发生的重要标志。Ma等
化检测经手术切除的胃组织标本，结果提示，大部分病例胃黏
膜上皮未见CDX1表达，所有IM病例中CDX1均呈阳性表达，
且大多数IM病例CDX1呈中度或强阳性表达，表明CDX1可
能在IM的形成中起重要作用。
大多数试验证据支持IM亚型作为
Carlos A等
[22]
发现，
GC风险预测因子的效用，将不完全IM患者亚组确定为可能
不完全性
的内窥镜监测对象。最新的流行病学研究
[27]
显示，
IM进展为GC的速度快于完全性IM。IM可能从Ⅰ型进展为
Ⅲ型，Ⅱ型和Ⅲ型IM发生肠型GC的风险明显高于Ⅰ型IM。
刘贵生等
[28]
通过免疫组化染色检测不同亚型IM中CDX2的
表达，结果发现，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IM中CDX2的阳性表达率
分别为 85.19%，69.57%和36.6%，CDX2在Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型
IM中表达率逐渐减低，其中Ⅲ型IM中CDX2的表达率明显
低于Ⅰ型。综上，CDX1和CDX2在不同亚型IM 中发挥的作
用可能不尽相同，其机制尚未完全明确。
119
抑制人GC细胞的生长和侵袭，并在体内外逆转上皮间充质
转化。
GC组织中的CDX1表达水平
相反，也有研究报道
[32,33]
，
显着高于对照组织，分化较差的GC组织中的CDX1表达高
于分化良好的GC组织，表明CDX1在GC的发生发展中起一
[25]
研究发现CDX2转基因小鼠中肠化生
定作用。Mutoh等
均进展为胃癌，揭示CDX2在胃癌的发生发展中可能起促进
作用。
5 小结
综上所述，CDX1和CDX2是肠道特异性转录因子，在肠
上皮细胞的发育、表型维持和增殖中起重要调节作用。在不
同亚型IM中CDX2的表达不同，Ⅰ型-Ⅲ型逐渐递减，有关
CDX1在不同亚型IM中的表达差异研究尚未见报道。CDX1
和CDX2在IM中的表达均高于正常胃黏膜组织，表明CDX1
和CDX2在IM的发生发展中至关重要。在GC中CDX1和
CDX2的表达均较IM组织中降低，提示二者可能在GC中发
挥抑制作用。此外，也有研究结果表明二者在GC中起促进
作用，目前仍存在争议。因此，进一步了解CDX1和CDX2在
IM及GC中的功能及二者之间的相互作用，有助于明确IM
进展至GC的确切机制，为胃癌的预防提供新思路。
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4 CDX1和CDX2与GC
胃腺癌分为两种亚型：肠型和弥漫型。肠型与肠上皮化
生程度相关，而弥漫型则主要由遗传因素决定。我国绝大多
数GC为肠型腺癌
[19]
。在GC中研究最广泛的同源盒基因是
CDX1和CDX2。
关于CDX的异位表达如何影响胃癌的发生和发展仍存
CDX1/CDX2的外源表达可导致CDX
在争议。有研究发现
[6]
，
缺陷GC细胞G0-G1期生长阻滞，并伴有肠道基因的诱导和
胃基因表达的降低，CDX标记阳性GC的恶性特征明显低于
CDX标记阴性GC，公开的数据库显示，CDX(CDX1/CDX2)表
CDX1在正常
达的GC明显有更好的临床预后。据报道
[27]
，
胃黏膜中几乎不表达，GC组织中的CDX1表达水平显着高于
对照组织，从IM组到不典型增生组再到肠型GC组CDX1的
表达逐渐降低，同时发现，CDX1过表达可显著抑制肠型GC
细胞的侵袭，因此认为CDX1在肠型GC的发展中起着抑癌
作用。
有观点认为，CDX2可能在胃癌的进展和癌变过程中发
挥抑制作用。Saito等
[29]
通过免疫组化方法评估了胃癌肿瘤
标本中CDX2的表达，结果发现，CDX2表达阴性与肿瘤特
异性生存率差显著相关，但与总体生存率无关，其表达降低
与低分化组织学类型的病例比例较高有关。一项对GC中
CDX2表达的荟萃分析
[30]
包含了475名患者的4个不同队
列的组合，结果表明，CDX2的过度表达与性别、临床分期、分
化程度、血管浸润、淋巴结转移及5年生存率密切相关，其中
CDX2阳性GC患者的5年生存率明显高于CDX2阴性患者，
提示CDX2的表达可能是GC患者生存的一个良好的预后因
素。Zhang等
[31]
发现CDX2在人GC细胞中的强制表达能够
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
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