2024年3月25日发(作者：)

2021NO.17

China&ForeignMedicalTreatment

中外医疗

DOI院10.16662/.1674-0742.2021.17.195

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制与治疗

策略的研究进展

李典

中南大学湘雅医学院袁湖南长沙410013

[摘要]自从被批准上市以来袁免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂已经在多种癌症中表现出前所未有的抗肿瘤活性遥然

而袁其耐药性影响了治疗效果袁也限制了临床应用遥为此袁该文概述了免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂袁分析免疫治疗

的耐药现象与类型袁进一步解析免疫治疗耐药的肿瘤内外部机制袁进而提出针对性治疗策略袁旨在打破瓶颈袁改善治

疗效果袁推动免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的深入应用遥

[关键词]免疫检查点抑制剂曰PD-1/PD-L1曰耐药机制曰治疗策略

[中图分类号]R914[文献标识码]A[文章编号]1674-074圆渊圆园21冤06渊b冤原园195-04

ResearchProgressofImmuneCheckpointPD-1/PD-L1InhibitorResistance

MechanismandTreatmentStrategy

LIDian

XiangyaSchoolofMedicine,CentralSouthUniversity,Changsha,HunanProvince,410013China

[Abstract]Sinceitwasapprovedformarketing,immunecheckpointPD-1/PD-L1inhibitorshaveshownunprecedented

However,itsdrugresistanceaffectsthetherapeuticeffectandalsolimitsits

.. All Rights Reserved.

anti-tumoractivityinavarietyofcancers.

end,thisarticleoutlinestheimmunecheckpointPD-1/PD-L1inhibitors,analyzesthe

phenomenonandtypesofdrugresistanceinimmunotherapy,furtheranalyzestheinternalandexternalmechanismsoftumor

effect,andpromotethein-depthapplicationofPD-1/PD-L1inhibitorsatimmunecheckpoints.

resistanceinimmunotherapy,andthenproposestargetedtreatmentstrategies,tobreakthebottleneck,improvethetreatment

[Keywords]Immunecheckpointinhibitors;PD-1/PD-L1;Resistancemechanisms;Treatmentstrategies

免疫治疗是指人为激活或调整机体的免疫功能袁

达到治疗疾病的目的遥程序性死亡受体1渊PD-1冤与其

配体1渊PD-L1冤结合袁是人体的一种自我保护措施袁避

免过度免疫袁而癌细胞钻了这个空子袁自我生成PD-L1

配体袁实现免疫逃逸遥免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂

可以阻断PD-1受体与PD-L1配体的结合袁帮助免疫

细胞识别癌细胞袁从而发挥人体自身的免疫功能袁达到

治疗癌症的效果遥自首个PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤

单抗于2014年12月上市以来袁针对该靶点的抑制剂

品种日益增多遥目前袁PD-1/PD-L1抑制剂耐药困扰着

医学工作者袁该治疗方法只对部分患者有效袁9%耀29%

[基金项目]中南大学大学生创新类项目渊省级冤渊S20201053

30753冤遥

[作者简介]李典渊1999-冤袁男袁本科袁研究方向为肿瘤免疫

治疗遥

迫切需要掌握免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药机

制袁然后采取针对性干预措施袁为癌症患者带来长期尧

安全尧有效的生存获益遥

1免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂概述

1.1PD-1/PD-L1抑制剂种类

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂已被验证对多种

恶性肿瘤有效袁有助于延长患者的生存期遥目前已获批

用于治疗肿瘤的免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂分为

两类院淤PD-1抑制剂遥包括纳武利尤单抗尧帕博利珠单

抗尧西米普利单抗尧特瑞普利单抗尧信迪利单抗尧卡瑞丽

珠单抗尧替雷利珠单抗等遥于PD-L抑制剂遥包括阿特珠

单抗尧阿维单抗尧度伐鲁单抗等遥

1.2PD-1/PD-L1抑制剂作用

人体免疫系统能够清除细菌尧病毒尧肿瘤等野异己

分子冶袁来防止疾病的发生和发展遥免疫T细胞表面存

在一种PD-1受体袁这是一种重要的免疫抑制分子袁其

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的患者甚至于治疗后出现肿瘤野超进展冶

[1]

遥因此袁临床

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通过T细胞受体TCR识别抗原袁调节T细胞的活性袁最

终杀灭癌细胞遥而癌细胞在进化的过程中可根据PD-1

受体进化出PD-L1配体袁一旦PD-1与PD-L1结合袁就

会发出抑制免疫的信号袁强烈干扰TCR的信号传导袁导

致免疫细胞无法识别癌细胞遥免疫检查点PD-1/PD-L1

抑制剂是针对这种结合而设计合成的特定蛋白质抗

体袁可阻断PD-1受体与PD-L1配体的结合袁确保免疫

细胞能够识别癌细胞袁并恢复T细胞的活性袁有效杀死

肿瘤细胞遥

1.3PD-1/PD-L1抑制剂的应用效果与优势

著效果

PD-1/PD-L1

袁例如临床研究发现

抑制剂在多种肿瘤治疗中取得了显

袁帕博利珠单抗治疗黑色素

瘤的2年总生存率是55%

[2]

瘤的3年无进展生存率是32%袁

曰纳武利尤单抗治疗黑色素

中位总生存期是37.6

个月

[3]

腺癌的总体有效率是

遥临床研究系列报道表明

18.5%袁头颈癌是

袁帕博利珠单抗治疗乳

19%袁胃癌是

22%袁而治疗经典型霍奇金淋巴瘤的有效率超过

肿瘤免疫治疗的有效率并不高

80%

[4]

虽然相比于靶向药袁袁但

遥

是PD-1/PD-L1抑制剂依然广受推崇袁原因在于其安全

性高袁常见的不良反应只是头晕尧乏力尧发热尧嗜睡尧发

炎尧肌肉酸痛等袁不会像传统化疗那种杀灭正常细胞袁

而且其对多种癌症具有良好的治疗效果遥

2免疫治疗的耐药现象与类型

2.1免疫治疗的耐药现象

自2014年至今袁以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治

疗显示出前所未有的临床效果袁可是袁其耐药现象也日

益突出袁成为癌症患者生存获益的最大障碍遥该疗法只

对部分患者有效袁有的肿瘤甚至60%的患者耐药

[5]

且袁一些初始反应良好的患者因获得性耐药而病情复

遥而

发或进展遥研究发现袁其耐药机制非常复杂袁与个体情

况尧遗传因素尧肿瘤微环境尧既往治疗方法都有关联遥

2.2免疫治疗的耐药类型

总体来看袁免疫应答是动态的尧演变的袁PD-1/PD-

L1

出现

抑制剂免疫治疗的耐药可在不同环节

袁从发生时间来看袁具体可以分为3

尧

种类型

不同情况下

院淤原

发性耐药院肿瘤患者对初次免疫治疗并无反应曰于适应

性耐药院虽然肿瘤已被免疫系统识别出来袁但是其通过

适应免疫杀伤来保护自身曰盂获得性耐药院最初肿瘤对

PD-1/PD-L1

抵抗本领袁在一段时间后表现出耐药

抑制剂治疗有反应袁但后天性获得了某种

袁结果疾病复发或

进展遥临床治疗发现袁以上3种类型存在交叉袁令人难

以分辨遥

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3免疫治疗耐药的肿瘤细胞内在机制

免疫治疗是一个复杂的过程袁受到肿瘤细胞尧免疫

微环境尧宿主相关因素的影响遥事实上袁在免疫细胞灭

伤癌细胞的过程中袁PD-1/PD-L1抑制剂只是在效应T

细胞识别肿瘤细胞这一环节发挥了作用袁若其他环节

出现问题袁该抑制剂的作用就会受限遥

3.1原发性和适应性耐药的肿瘤细胞内在机制

在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞

浸润袁或者抑制免疫微环境袁使PD-1/PD-L1抑制剂免

疫治疗难以发挥作用院淤PTEN表达缺失与MAPK通路

激活院PTEN表达缺失会使得PI3K通路增强袁结果出现

免疫治疗耐药遥而MAPK致癌信号通路激活会使得

VEGF尧IL-8

WNT

表达袁进而拮抗T细胞的募集及功能遥于

路的重要调节蛋白

信号通路持续激活

袁肿瘤蛋白稳定

院茁-连环蛋白是

茁-连环蛋白

WNT

袁

信号通

从而持

续激活WNT信号通路袁把T细胞排除在肿瘤的外面遥

盂IFN-酌

肿瘤细胞免疫编辑

信号通路缺失

袁IFN-酌

院持续的

通路相关蛋白突变与缺失

IFN-酌暴露可能导致

袁

结果出现免疫耐药遥榆PD-L1表达上调院多种机制可能

导致肿瘤细胞高表达PD-L1袁结果抑制抗肿瘤T细胞

的活化袁使得免疫治疗缺少治疗反应遥虞其他内在的肿

瘤耐药机制院一些特定基因呈现出固有的抗PD-1耐药

特征袁会优先表达在胰腺癌等对免疫治疗很少起反应

的肿瘤上遥癌细胞DNA的表观遗传学改变会影响抗原

加工尧呈递尧免疫逃逸袁导致免疫治疗耐药

[6]

3.2获得性耐药的肿瘤细胞内在机制

遥

蛋白酶体成员可能出现功能缺陷

渊1冤肿瘤抗原提呈出现缺陷院

袁

在抗原加工过程中

结果抗原提呈机制

袁

失效袁无法把肿瘤抗原有效地提呈到细胞表面遥在

HLAI

白发挥了重要作用

家族折叠与转运到细胞膜的过程中

袁如果B2M存在遗传缺陷

袁茁-2-

袁就会使得

微球蛋

[7]

疗过程中

CD8

+

T细胞缺失识别功能

袁T细胞往往改变自身的功能表型

遥渊2冤T细胞功能缺乏

袁结果丧失

院在治

了杀伤活性遥渊3冤肿瘤发生各种逃逸突变院淤新抗原导

致MHC分子提呈突变院MHC分子亚型具有多样性袁新

抗原前后氨基酸序列形成的表位也具有多样性袁结果

抗原提呈细胞难以有效递呈新抗原袁导致出现免疫逃

逸遥于JAK突变和B2M突变院B2M编码基因突变袁涉及

到细胞毒性T细胞的逃逸机制曰JAK1尧JAK2编码基因

的功能缺失突变袁结果肿瘤细胞缺乏对IFN酌的响应遥

4免疫治疗耐药的肿瘤外部机制

4.1TIM-3表达升高

根据老鼠肿瘤模型袁耐药后肿瘤浸润T细胞上的

.. All Rights Reserved.

TIM-3

的表达量也显著上调

表达量显著升高

遥

袁

此外

并且

袁

TIM-3

针对NSCLC

配体Galectin-9

患者采用

显著上调

anti-PD-1

[8]

4.2其他免疫检查点

遥

疗法获得性耐药袁也检测到TIM-3的表达量

1尧CLTA-4尧VISTA尧LAG-3尧BTLA尧TIM-3尧TIGIT

T细胞上有着众多的抑制性免疫检查点袁包括

肿瘤微环境里袁LAG-3尧TIGIT尧TIM-3高表达于衰竭或

等遥

PD-

在

者失去功能的T细胞表面袁联合受体阻滞具有明显的

协同效应遥在阻断后可以改善NK尧CD8

+

减弱Treg细胞的抑制遥

T细胞的功能袁

4.3T细胞衰竭及表型改变

根据老鼠肿瘤模型袁如果阻断CD28-B7共刺激通

路袁肿瘤特异性CD8

+

响袁结果对于anti-PD-1/PD-L1

T细胞的活化

治疗的应答变低

尧增殖就会受到影

[9]

4.4免疫抑制细胞

遥

或分泌抑制性细胞因子来阻滞

淤Treg即调节性T细胞袁可借助直接的细胞接触

T细胞的应答遥因为

CTLA-4

显增加Teffs/Tregs

高表达于

的比例

Tregs上

袁

袁

使得肿瘤对于免疫治疗的应

所以anti-CTLA-4可以明

答升高遥于肿瘤相关巨噬细胞渊TAMs冤可分化为M1尧

M2袁M1

则会促进肿瘤细胞的生长

巨噬细胞可抑制肿瘤细胞的生长

遥由于M2的占比远超

袁M2巨噬细胞

M1袁一

般TAMs数目越多袁提示预后越差遥盂MDSCs在肿瘤中

相当于免疫调节因子袁能促进血管生长袁也能促进肿瘤

侵袭和转移遥在肿瘤微环境中袁生存率降低尧免疫检查

点抑制剂疗法的响应率都与MDSCs存在有关

[10]

4.5免疫抑制分子和免疫抑制细胞因子

遥

为了减弱局部的抗肿瘤免疫反应袁肿瘤或巨噬细

胞会释放一些免疫抑制分子或免疫抑制细胞因子院淤

巨噬细胞集落刺激因子-1渊CSF-1冤袁可促进巨噬细胞的

存活尧增殖尧迁移袁CSF-1刺激的巨噬细胞群与癌症有

关袁导致病情恶化遥于色氨酸为淋巴细胞内的主要养

分袁IDO-1酶如果过高袁就会把色氨酸分解消耗掉袁结果

淋巴细胞失去作用袁无法攻击癌细胞遥盂TGF-茁可调节

细胞生长和分化袁刺激Tregs发挥免疫抑制作用袁TGF-

茁

酸酶

高水平往往提示预后很差

袁CD39在细胞外把具有免疫激活作用的单磷酸腺

遥榆CD39尧CD73都为核苷

苷渊AMP冤转化为具有免疫抑制作用的腺苷袁再被CD73

加工成免疫抑制分子腺苷酸遥腺苷酸可借助A2B受体

促进肿瘤转移袁也可借助A2A受体抑制细胞毒活性和

T细胞的增殖

[11]

遥

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4.6趋化因子及趋化因子受体

有的特异性趋化因子及其受体对趋化MDSCs和

Tregs

受体CXCL12

到肿瘤微环境中发挥着重要作用

可影响Tregs定位袁从而达到免疫抑制的

遥例如CXCR4的

效果遥

4.7宿主相关因素

宿主的身体情况尧肠道菌群分布尧免疫状况尧抗生

素或激素药物使用情况等都会影响PD-1/PD-L1抑制

剂的治疗效果遥

5免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药的治疗策略

5.1优选人群策略

在临床治疗中袁首先初步筛选患者袁发现优势人

群尧劣势人群的标记物遥当前袁PD-1/PD-L1抑制剂免疫

治疗最佳获益患者有如下特点院PD-L1高表达袁而且肿

瘤浸润淋巴细胞渊TIL冤存在曰高肿瘤突变负荷渊TMB冤曰错

配基因修复缺失渊dMMR冤曰微卫星高度不稳定渊MSI-

PD-1/PD-L1

H冤遥还可监测CD8

+

T细胞中CD39的表达情况袁来预测

用生物标记来预测

抑制剂的预后

PD-1/PD-L1

遥随着精准医疗的推行

抑制剂的响应与耐药

袁利

显得很有意义袁免疫调节基因表达量尧基因组标记尧浸

润CD8

+

物标记

[12]

T

遥

细胞的密度与分布等都可用作免疫治疗的生

5.2联合治疗策略

多数肿瘤治疗情况显示袁单独使用PD-1/PD-L1抑

制剂的有效率仅在10%耀30%袁而联合治疗可以显著提

高有效率

[13]

化疗联用PD-1/PD-L1

袁因此联合治疗已是大势所趋

抑制剂袁已在晚期非鳞非小细胞

院淤联合化疗院

肺癌一线治疗中应用袁针对胃癌尧肠癌尧三阴性乳腺癌

等也有较好的结果遥于联合放疗院放疗联用PD-1/PD-

PD-L1

L1抑制剂袁用于治疗肺癌袁已经收到较好的疗效遥PD-1/

提升免疫治疗的响应率

抑制剂联合放尧化疗能够释放抗原

袁便于围剿肿瘤细胞

袁

遥

协同增效

盂联合另

袁

外一种免疫治疗药物院当前袁CTLA-4抗体联用PD-1/

制剂

PD-L1

尧IDO

抑制剂

抑制剂等正在研发中

袁已被用于治疗恶性黑色素瘤

袁目前的临床样本说明

遥TIM-3抑

袁

PD-1/PD-L1抑制剂联用TIM-3抑制剂袁对于anti-PD-

PD-1/PD-L1

1疗法获得性耐药患者是一种较好的解决途径

[14]

遥针对

开发人体使用的

抑制剂被自身巨噬细胞吃掉的情况

Fc酌受体抑制剂袁并与PD-1/PD-L1

袁可以

抑

制剂联用袁从而提高PD-1/PD-L1的响应率遥榆联合靶

向药院贝伐尧阿西替尼尧帕唑帕尼等抗血管生成药物联

用PD-1/PD-L1抑制剂袁已有较好结果袁不过需避免不

良反应

[7]

遥虞联合免疫细胞尧溶瘤疫苗(T-VEC)尧肿瘤免

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疫疫苗尧表观遗传修饰因子尧共刺激因子激动剂院正在

探索中袁技术尚未成熟遥

5.3个体化免疫治疗策略

根据个体化免疫微环境特征袁研发活化T细胞尧解

除局部抑制性微环境尧针对肿瘤细胞新抗原产生与递

呈的药物袁例如个体化肿瘤疫苗尧溶瘤病毒尧过继性免

疫细胞治疗等袁改善免疫抑制剂治疗效果袁这些是肿瘤

6结语

免疫治疗的未来发展方向

[15]

遥

免疫治疗改变了肿瘤治疗的传统格局袁把治疗实

体瘤引入了激动人心的时代袁特别是免疫检查点PD-1/

PD-L1抑制剂具有治疗多种肿瘤的潜力袁可以有效延

长患者的总生存期袁因此潜力巨大袁备受瞩目袁成为新

一类抗癌疗法遥可是袁耐药性限制了PD-1/PD-L1抑制

剂的疗效与应用袁临床需要深入研究免疫检查点PD-1/

PD-L1抑制剂治疗耐药的内在机制和外在机制袁通过

合适的生物标记来优选患者人群袁指导联合用药和个

性化用药袁提高免疫治疗的响应率袁使更多的肿瘤患者

获益遥未来希望免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂治疗取

得突破性的进展袁带动整个免疫治疗的发展和进步袁成

为有效性好尧安全性高的一线广谱抗癌疗法遥

究,2020,47(4):243-250.

[4]MittalD,VijayanD,mingacquiredPD-1/

PD-L1resistancewithCD38blockade[J].CancerDiscov,

2018,8(9):1066-1068.

[5]刘烈,袁梦,史健.肿瘤免疫治疗小分子靶点的研究进展[J].

肿瘤防治研究,2019,46(8):746-749.

意义[D].兰州院兰州大学,2018.

[6]李甜甜.PD-L1/PD-1在结直肠癌中的表达及临床病理学

[7]王心然,贾迎袁刘月平.PD-1/PD-L1检测点抑制剂抵抗机

制的研究进展[J].中华病理学杂志,2018,47(12):975-978.

[8]郭寒菲,钱磊,崔久嵬.免疫检查点抑制剂耐药机制研究进

展[J].肿瘤研究与临床,2018,30(11):780-784.

[9]孙媛媛,张明智.PD-1/PD-L1耐药机制及联合治疗的研究

进展[J].医学研究生学报,2020,33(3):312-316.

[10]陈梦婕,钱素英.PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗中的

研究进展[J].中国肿瘤临床,2018,45(10):535-538.

[11]ShiT,MaY,YuL,immunotherapy:Afocuson

theregulationofimmunecheckpoints[J].IntJMolSci,

2018,19(5):E1389.

[12]

张兰兰,李向敏,樊再雯.免疫检查点抑制剂耐药机制的研

究进展[J].肿瘤防治研究,2020,47(8):636-640.

[13]韩笑,林沛楠,王标,等.PD-1/PD-L1通路及其抗体耐药机

制的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2018,23(6):563-568.

[14]姜文瑞,方丽萍,常宁,等.肺癌免疫检查点抑制剂耐药现

状与对策[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(7):603-606.

[15]吕萌萌,沈扬,卢锦,等.PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤中

的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(12):1139-1144.

渊收稿日期院2021-03-14冤

.. All Rights Reserved.

[参考文献]

石家庄院河北医科大学,2018.

展,2019,17(24):11-15.

[1]靳策.PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的相关进展[D].

[2]郭懿莹,李峻岭.小细胞肺癌免疫治疗耐药机制[J].癌症进

[3]吕丽,林劼.免疫编辑诱导的免疫治疗耐药[J].肿瘤防治研

渊上接第190页冤

[17]PeiH,JinZ,ChenS,-135bpromotesproliferation

Molecularandcellularbiochemistry,2015,400(1-2):245-252.

andinvasionofosteosarcomacellsviatargetingFOXO1[J].

transferofMDRbyexosomesinhumanosteosarcoma[J].Int

JOncol,2016,49(1):189-196.

渊收稿日期院2021-03-16冤

[18]TorreggianiE,RoncuzziL,PerutF,odal

198

中外医疗China&ForeignMedicalTreatment